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【SIOP 中国之声】中肿张翼鷟教授团队斩获3项口头报告，1项壁报讨论

2023年10月23日

来源：肿瘤资讯

第55届国际儿童肿瘤学会（International Society of Paediatric Oncology, SIOP）年会于2023年10月11日-10月14日在加拿大渥太华举行，中山大学肿瘤防治中心儿童肿瘤科张翼鷟教授团队受邀参加，该团队斩获3项口头报告，1项壁报讨论。SIOP年会是全球规模最大、级别最高、学界最权威的儿童肿瘤学术会议，会议汇聚了国际一流的临床医生和科学家，共同分享和探讨儿童肿瘤领域的最新重要科学进展。

神经母细胞瘤（neuroblastoma，NB）是一种起源于原始神经嵴细胞的恶性肿瘤，是儿童最常见的颅外恶性实体肿瘤，发病率居儿童恶性肿瘤第四位，占儿童癌症死亡率15%，因此被称为“儿童癌王”。梭形细胞/硬化型横纹肌肉瘤（spindle cell/sclerosing rhabdomyosarcoma, SSRMS）在WHO分类中被定义为横纹肌肉瘤的一种单独的病理亚型，较为罕见，国内外尤其是关于儿童SSRMS的报道较少，更缺乏大样本的报道。张翼鷟教授团队在神经母细胞瘤、横纹肌肉瘤等儿童恶性肿瘤的临床和基础转化研究领域深耕细作，深入探索发病和耐药机制，寻找有效新靶点和新疗法，改善患儿预后。

研究1：阿帕替尼联合伊立替康和替莫唑胺（AIT）方案进一步提高复发难治神经母细胞瘤患者的疗效

复发难治神经母细胞瘤预后差，3年OS约40%左右。目前，伊立替康联合替莫唑胺（IT）方案是复发难治儿童神经母细胞瘤的标准挽救方案，有效率约47.3%。国内外着眼于在IT方案基础上联合靶向药物来进一步提高复发难治神经母细胞瘤的疗效，如Aurora A激酶抑制剂（Alisertib）、GD2单抗（Dinutuximab）、人源化抗VEGF单克隆抗体（安维汀）、Wee1抑制剂（ADZ1775）等，在一定程度上改善了复发难治儿童神经母细胞瘤患者的生存，但仍难达到满意疗效。一项中山大学肿瘤防治中心儿童肿瘤科团队的回顾性研究显示，阿帕替尼在复发难治儿童神经母细胞瘤安全有效，ORR接近30%。因此，以阿帕替尼在复发难治神经母细胞瘤疗效数据为基础，中山大学肿瘤防治中心儿童肿瘤科张翼鷟教授团队开展阿帕替尼联合IT方案治疗复发难治神经母细胞瘤的前瞻性II期临床研究。

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该项研究于2021年8月在ClinicalTrials.gov网站注册（NCT05027386），2021年8月至2023年7月入组儿童、青少年和成人复发难治神经母细胞瘤患者共68例，其中58例可评估疗效。58例患者的客观缓解率（ORR）为67.2%（12例CR，27例PR）。常见的不良反应包括腹泻、脱发、高血压、恶心、腹痛、呕吐等，多数为1～2级毒性，无治疗相关死亡。本研究结果显示，在IT方案基础上联合阿帕替尼能明显提高复发难治神经母细胞瘤的客观缓解率，耐受性良好。

这是国内外首个国产新药阿帕替尼联合IT方案在复发难治神经细胞瘤中的前瞻性临床研究。该项研究结果显示：不论是儿童、青少年还是成人复发难治神经母细胞瘤患者，在IT方案基础上联合阿帕替尼可进一步提高疗效，安全性良好。王娟主治医生为该研究第一作者，并在大会进行了口头报告。

研究2：儿童梭形细胞/硬化型横纹肌肉瘤（SSRMS）的分子和临床特征：一项来自中国儿童肿瘤精准诊疗协作组的精准诊疗报告

中国儿童肿瘤精准诊疗协作组致力于研究中国儿童肿瘤患者的分子特征和精准治疗，作为研究之一，本研究旨在分析儿童SSRMS的分子和临床特征。该研究共筛选2016年1月~2022年7月期间中国3个中心56例SSRMS患者，截止分析日期，共31例有完整临床数据信息的患者纳入临床分析。从2021年6月2022年7月，共有17例患者纳入测序分析。

纳入临床分析的31例患者中，低危7例，中危13例，高危11例。17例患者测序数据分析显示：大约41%的患者存在MYOD1 p.Leu122Arg点突变，突变位点与之前SSRMS文献报道的一致，NRAS和PIK3CA的突变频率均为12%，MYOD1和PIK3CA突变共存率为29%，略低于先前SSRMS文献报道的33%。SSRMS主要富集的信号通路为PI3K（29%）、RTK-RAS（29%）和P53（24%）。儿童SSRMS的胚系变异检出比例为23.5%，高于儿童RMS总体平均胚系变异比例。接近一半的患者（47%）匹配到靶向药物，其中有5例患者匹配到mTOR 抑制剂依维莫司等。

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目前该研究尚仍在进行中，一部分患者尚在治疗中，仍需要补充、完善测序和随访数据。希望通过更大样本分析，能够更加深入地认识该疾病的临床和分子特征，从而为寻求更优的治疗手段提供基础。路素英副主任医师为该研究的第一作者，王娟主治医师代为发言，在大会上进行了口头报告。

研究3：MTHFD1调节MYCN扩增型神经母细胞瘤的NADPH氧化还原稳态

MYCN基因扩增是神经母细胞瘤患者常见的基因改变，也是神经母细胞瘤危险分层因素和预后不良的重要预测指标。由于MYCN基因其表面存在α-螺旋结构，导致药物抑制剂难以直接靶向MYCN，目前针对MYCN的治疗手段非常有限。

代谢异常是肿瘤重要的特征之一，该研究发现参与叶酸代谢的关键酶（Methylenetetrahydrofolate dehydrogenase 1，MTHFD1）在MYCN扩增型神经母细胞瘤中高表达，且与神经母细胞瘤患者预后不良相关。MTHFD1能够促进肿瘤的增殖、迁移，抑制凋亡。在机制方面，MYCN可结合在MTHFD1的启动子区域促进肿瘤进展，MTHFD1通过影响NADPH产生导致氧化还原稳态失衡，导致细胞的凋亡减少。叶酸代谢抑制剂甲氨蝶呤（Methotrexate, MTX）与BET抑制剂JQ1在MYCN扩增神经母细胞瘤中能够协同抑制肿瘤细胞的生长。

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该研究提示MTHFD1可能成为MYCN扩增神经母细胞瘤的潜在治疗靶点，MTX与JQ1药物联用的治疗作用具有一定的临床转化意义。李梦真博士后为该研究的第一作者，宋梦佳博士后代为发言，在大会上进行了口头报告。

研究4：瘤内浸润NK细胞水平预测神经母细胞瘤预后及PD-1抗体疗效

近年来，基于T/NK细胞的免疫疗法已在成人肿瘤中取得显著疗效，但在包括高危神经母细胞瘤在内的儿童恶性肿瘤中疗效有限。与成人肿瘤相比，神经母细胞瘤肿瘤微环境的免疫缺陷研究尚不成熟。

该研究分析了2个神经母细胞瘤患者队列中CD8+ T细胞和NK细胞空间分布、PD-1及PD-L1空间表达及其与生存和PD-1抗体疗效的关系，发现CD8+ T和NK细胞以及PD-L1+免疫细胞与NB患者的良好生存相关。结合单细胞测序数据发现表达PD-L1+ CD8+ T和PD-L1+ NK细胞处于激活状态。瘤内浸润NK细胞水平是患者生存的独立预测因素，并且在小鼠模型中过继性回输NK细胞联合抗PD-1抗体对MYCN扩增和非扩增的神经母细胞瘤均显示出强大的抗肿瘤活性。

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该研究为神经母细胞瘤免疫治疗的开展及疗效预测提供了新方法和新思路，宋梦佳博士后为该研究的第一作者，并参加了大会的壁报讨论环节。

此外，孙斐斐主治医生入选了一项关于神经母细胞瘤基础转化研究的壁报展示，路素英副主任医师入选了一项关于横纹肌肉瘤基础研究的壁报展示。

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在此次大会中，张翼鷟教授团队还与多个国际知名儿童肿瘤团队进行了学术交流，图为与西班牙SJD巴塞罗那儿童医院Jaume.Mora教授团队合影。

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撰稿：宋梦佳王娟路素英

排版：肿瘤资讯-HYC