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【中国好声音】潘静主任团队CD19和CD22 CAR-T细胞序贯治疗R/R B-ALL最新研究结果发表于Lancet Oncology

2023年10月23日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

以 CAR-T 为代表的细胞疗法已成为近年来癌症治疗领域最重大的突破之一，以靶向CD19的CAR-T细胞疗法最多。CD19细胞在治疗复发或难治性急性B淋巴细胞白血病（R/R B-ALL）中，显示出良好的治疗前景。然而，抗CD19 CAR-T单一细胞疗法的患者仍有较高的复发可能。CD22是一种B细胞局限性的唾液酸结合粘附分子，并在大多数B细胞系恶性肿瘤中表达。CD22作为针对B细胞定向治疗的药物靶点，也日益受到研发人员的关注。由于单一白血病干细胞同时下调CD19和CD22的可能性较低，因此，CD19和CD22 CAR-T细胞序贯治疗可能是克服耐药，防止复发的新一代治疗方法。10月17日，来自北京高博博仁医院潘静主任团队的一项在儿童R/R B-ALL患者中进行的CD19和CD22 CAR-T细胞序贯疗法的研究登顶The Lancet Oncology。结果表明：序贯输注CD19靶向CAR-T细胞和CD22靶向CAR-T细胞的循序渐进的策略，可诱导深度和持续的缓解，且毒性可接受，因此有可能为患儿带来长期的获益。【肿瘤资讯】特此整理，详情如下。

屏幕截图 2023-10-19 062424.jpg

研究目的

CD19靶向嵌合抗原受体CAR-T细胞治疗儿童复发或难治性B细胞急性淋巴细胞白血病（R/R B-ALL）后，仍然经常会出现复发。本研究的目的是评估靶向CD19和靶向CD22的 CAR-T 细胞序贯治疗的活性和安全性。

研究方法及主要终点

这项由中国国家重点研发计划、中国医学科学院医学科学创新基金（CIFMS）和中国医学科学院非营利性中央研究院基金资助，在北京高博博仁医院进行的单中心、单臂、2 期试验，纳入了 1~18 岁的复发或难治性 B 细胞急性淋巴细胞白血病患儿，这些患儿的 CD19 和 CD22 阳性率大于 95%，且ECOG的表现状态评分为 0~2。

患儿首先静脉输注 CD19 靶向的 CAR-T 细胞，然后在达到微小残留疾病（MRD）阴性完全缓解（或完全缓解但血液学未完全恢复）且所有不良事件（血液学不良事件除外）均为 2 级或以下后，再输注 CD22 靶向的 CAR-T 细胞。每次输注的目标剂量为每千克体重 0.5×10⁶ 至 5.0×10⁶ 个细胞。主要终点是首次输注后3个月的客观反应率（ORR）。次要终点为持续缓解（DOR）、无事件生存期（EFS）、无病生存期（DFS）、总生存期（OS）、安全性、药代动力学和 B 细胞定量。预设的活性分析包括接受目标剂量治疗的患儿，安全性分析包括所有接受治疗的患儿。该研究已在 ClinicalTrials.gov 注册，编号为 NCT04340154，入组工作已经结束。

靶向CD19和靶向CD22的 CAR-T 细胞序贯治疗R/R B-ALL可诱导深度和持续的缓解

从 2020 年 5 月 28 日到 2022 年 8 月 16 日，共有 81 名患儿入组，其中女性 31 名（占 38%），男性 50 名（占 62%）。中位年龄为 8 岁（IQR 6~10），所有患儿均为亚洲人。

CAR-T细胞输注方式：

所有81名患儿都接受了首次输注，79名（98%）患儿接受了连续输注，CD19靶向CAR-T细胞的中位剂量为2.7×10⁶/kg（IQR为1.1×10⁶至3.7×10⁶），CD22靶向CAR-T细胞的中位剂量为2.2×10⁶/kg（1.1×10⁶至3.7×10⁶），两次输注的中位间隔时间为39天（37~41）。62名（77%）患儿接受了目标剂量，包括2名未接受 CD22 CAR-T 细胞治疗的患儿。

疗效：

接受目标剂量治疗的 62 名患儿中，有 60 名（97%，95% CI 89~100）患儿在 3 个月后获得了客观缓解。中位随访时间为 17.7 个月（IQR 11.4~20.9）。接受目标剂量治疗的患儿的 18 个月EFS率为 79% (95% CI 66~91)，持续缓解率为 80% (68~92)，DFS率为 80% (68~92)，OS率为 96% (91~100)。（图3）

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图3 无事件生存期EFS（A、B）和总生存期OS（C）。(A) 62名接受目标剂量 CD19 靶向和 CD22 靶向 CAR-T 细胞治疗的患儿（包括 2 名未进入第2周期治疗的患儿）EFS的Kaplan-Meier估计值，并在后续造血干细胞移植时进行剔除。(B) 所有 81 名接受治疗的患儿EFS的 Kaplan-Meier 估计值，后续造血干细胞移植时进行剔除。 (C) 62 名接受目标剂量 CD19 靶向和 CD22 靶向 CAR-T 细胞治疗患儿OS的 Kaplan-Meier 估计值。

安全性：

CD19 靶向 CAR-T 细胞输注后至 CD22 靶向 CAR-T 细胞输注后 30 天内发生的 3 级或 4 级常见不良事件包括细胞减少症（81 名患儿中有 64 名[79%]）、细胞因子释放综合征（15 名[19%]）、神经毒性（4 名[5%]）和感染（5 名[6%]）。79 名患儿中有 6 名（8%）在输注 CD22 靶向 CAR-T 细胞超过 30 天后出现 3 级或更严重的非血液学不良事件。无治疗相关死亡病例。

B 细胞定量：

所有患儿均观察到 CAR-T 细胞扩增，CD19 靶向 CAR-T 细胞输注后 9 天（IQR 7~14）和 CD22 靶向 CAR-T 细胞输注后 12 天（10~15）达到中位峰值。数据截止时，77 名可评估患儿中有 35 名（45%）有 CAR 基因，59 名（77%）有 B 细胞缺乏。

序贯CAR T细胞治疗B-ALL可为患儿带来长期获益

这项2期研究显示，在输注 CD19 靶向 CAR-T 细胞后，额外输注 CD22 靶向 CAR-T 细胞有助于维持缓解。由于总剂量高且同时靶向更多抗原，同时给予不同的CAR-T细胞可能会增加毒性。鉴于单药 CAR-T 细胞疗法的早期复发率较高，延长 CAR-T 细胞输注的间隔时间也是不可取的。为确保安全，同时避免早期复发，第二次输注需在第一次输注后 30 天以上进行。对于首次输注后未完全缓解的患者，或出现 3 级或更严重的非血液学不良反应而尚未缓解的患者，不允许进行第二次输注。为促进 CAR-T 细胞扩增，每次输注前都要进行一次淋巴细胞清除治疗。

在这项研究中，研究者发现，在连续输注 CD19 靶向和 CD22 靶向 CAR-T 细胞后，完全缓解率（CR）很高，EFS也很乐观。EFS高于之前单药 CD19 靶向（或 CD22 靶向）CAR-T 细胞研究中观察到的 50%~70% 的 1 年生存率。与之前的单药疗法相比，在不进行造血干细胞移植巩固治疗的情况下，本研究的治疗策略患儿的复发率更低。并且，两次输注后的不良反应均可控制。

因此，研究者总结道：“CD19靶向和CD22靶向CAR-T细胞序贯疗法在特定时间间隔内给药，可诱导儿童复发或难治性B细胞急性淋巴细胞白血病患者产生深度和持续的缓解，且毒性可接受。这些发现启动了我们进一步开展随机对照试验的计划。”

参考文献

Jing Pan, MD，Kaiting Tang, BS，et al. Sequential CD19 and CD22 chimeric antigen receptor T-cell therapy for childhood refractory or relapsed B-cell acute lymphocytic leukaemia: a single-arm, phase 2 study. The Lancet Oncology. Published: October 17.

DOI:https://doi.org/10.1016/S1470-2045(23)00436-9

责任编辑：Jenny
排版编辑：Jenny

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王福军

牡丹江市肿瘤医院 | 肿瘤外科

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赵冬梅

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