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【中国好声音】有望突破淋巴瘤耐药困境！血研所竺晓凡教授等首次揭示急性T细胞淋巴细胞白血病克隆演化模式并发现其耐药新机制

2023年10月16日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

急性T淋巴细胞白血病（T-ALL）是一种兼具复发性与耐药性的侵袭性癌症。其肿瘤细胞的进化方式与耐药机制一直是临床研究焦点。2023年10月6日，中国医学科学院血液病医院(中国医学科学院血液学研究所)竺晓凡/张英驰教授团队在Blood在线发布了一项研究论文，本研究通过对配对的初诊-复发（Dx-Rel）T-ALL样本进行高通量单细胞T细胞受体（scTCR）测序，对T-ALL的克隆多样性进行了深度剖析，首次揭示了两种T-ALL白血病细胞进化模式——“克隆转移（Shift）”和“克隆漂移（Drift）”，这两种进化模式将促使静息态白血病细胞演变为耐药性细胞亚群。【肿瘤资讯】将相关内容进行了整理，以飨读者。

Blood：首次解析急性T细胞淋巴细胞白血病克隆演化模式并揭示耐药新机制

研究背景

急性T细胞淋巴细胞白血病（T-ALL）是一类侵袭性儿童血液系统恶性肿瘤。因其独特的生物遗传学特征和复杂的分子学发病机制，T-ALL治疗靶点少，相比儿童急性B细胞淋巴细胞白血病总体疗效较差，复发T-ALL的耐药机制挖掘仍是领域内研究的重点和难点。

相较于正常细胞，肿瘤细胞能够更快增殖与存活，因此，血液系统恶性肿瘤的发展被也认为是“自然选择”的结果。然而，肿瘤细胞是否存在相似的进化模式？这个问题是困扰科学家多年的难题。单细胞测序（scRNA-seq）的发展，使得人们有机会从更精细的层面（单细胞的基因组水平）来探讨肿瘤细胞的演化范式。近期，在实体瘤中的scRNA-seq解释了肿瘤免疫微环境中肿瘤细胞与T细胞的相互作用模式，也进一步了解了癌症进化/转移和肿瘤浸润免疫动力学之间关系。然而，T-ALL免疫调节环境的组成及其在T-ALL化疗期间对白血病增殖的支持作用尚未阐明。

本研究创新性结合scRNA-seq与scTCR-seq，旨在使用tapstri平台来描绘T-ALL异质性、克隆性和非白血病T细胞在配对的初诊-复发（Dx-Rel）患者中的特征。

研究设计

本研究完成了5对Dx-Rel配对的T-ALL患儿CD7+骨髓单个核细胞单细胞转录组及T细胞抗原受体测序，结合单细胞基因靶向测序验证，揭示复发T-ALL白血病存在2种类型的克隆演化模式。

主要研究结果

本研究利用单细胞多组学分析的研究提供了T-ALL从诊断到复发的克隆结构演变的快照。多维证据表明，在白血病进展中“克隆转移”和“克隆漂移”共存，拓宽了目前对肿瘤内异质性情况下克隆进化的理解。对漂移T-ALL克隆的系统分析已经提供了令人信服的证据，证明静态亚克隆与白血病进展到化疗-耐药之间存在潜在的特征相关性（图1）。

图1 研究机制

本研究通过详细分析复发白血病的主导克隆特征，并结合分子生物学实验，发现并验证了MSI2通过转录后调控稳定MYC mRNA及蛋白的表达。根据队列研究，MSI2的高表达与化疗抗药性及化疗后微小残留病的偏高水平存在密切的关联。推测MSI2在化疗过程中的持续上调，可能会导致包括MYC在内的癌基因蛋白的水平进一步提升。这种情况有可能促使白血病细胞激活其抗凋亡机制，并产生化疗耐药性，从而导致白血病在化疗缓解后复发。

另一方面，体外药理模型和动物体内试验表明MSI2功能抑制剂（Ro 08-2750）能够与T-ALL诱导和巩固阶段的关键化疗药物，如柔红霉素和阿糖胞苷，产生显著的协同作用。通过Ro 08-2750与这些化疗药物的联合使用，可以延缓白血病细胞在体内的增殖速度，并有效的延长模型小鼠的生存时间（图2）。这项发现为儿童T-ALL治疗中如何利用靶向疗法结合化疗来克服耐药性和复发问题提供了新的治疗方向和可能性。总的来说，这些研究结果表明MSI2可能成为改善T-ALL患者耐药和复发情况的重要治疗靶点。

图2 体外药理研究

研究者说

在本研究中，作者同时进行scRNA-seq和scTCR-seq，以准确分辨出T-ALL样本中的白血病细胞和非白血病T细胞。通过这种方式，作者配合单细胞遗传谱分析Dx-Rel的T-ALL样本，从而确证了两种不同克隆进化模式的存在。这两种模式分别对应于治疗压力下出现的“动态”与“稳定”白血病克隆类别。

“克隆转移”的进化模式，特点是优势克隆群体的波动变化以及敏感亚克隆的消退。在这一模式中，那些最初被忽略、但具有耐药性的亚克隆在细胞毒性化疗过程中将被选择性地富集。另一种被称作“克隆漂移”的进化模式，是通过保持一种突变静态状态的方式，在持续的亚克隆群体中产生转录组的显著变异，从而达到免疫适应。

以往的研究强调，转录组突变数量的增加与抗癌疗法发生耐药性及癌症复发的相关。目前已有许多研究已经采用配对的Dx-Rel样本进行广泛研究，旨在预测与药物敏感性相关的分子生物标志。除对基因克隆进行选择外，作者也描绘出了一种进化模型，该模型显示了在化疗期间表型均质群体中的存在显著的表观遗传和转录进化趋势，这些进展与前述的进化模式相结合，可从多维视角对于解析耐药决定因素的重要性。

另外，白血病中的MSI2作为肿瘤蛋白，已被报道能调控一系列下游靶点，例如IKZF2、HOXA9、MYC和PTEN。在一系列研究中发现MSI2的高表达是与AML和ALL患者发生较差的临床结果相关的重要因素。事实上，作者从两个独立的T-ALL队列中得知，MSI2的高表达与化疗后仍无法完全消除的白血病细胞直接相关。然而，MSI2高表达患者未必与长期疗效相关。

本研究进一步确认，抑制MSI2可以协同提高T-ALL细胞对化疗的敏感性，并延缓白血病的发展，由此可见，MSI2可能是复发/难以治愈的T-ALL的重要预后预测因子和潜在的分子治疗靶点。在未来，我们希望以单细胞多组学分析方法，提供一个展示T-ALL从诊断到复发克隆结构演变的全面视角，深化对于肿瘤内克隆演化异质性环境的理解，并为解决耐药性问题提供新的思路与目标。

参考文献

Zhang J, Duan Y, Wu P, Chang Y, Wang Y, Hu T, Liu C, Chen X, Zong S, Chen X, Wu Y, Jin L, Lan Y, Liu X, Cheng X, Ding F, Li T, Chen X, Guo Y, Chen Y, Yang W, Zhang L, Zou Y, Cheng T, Zhu XF, Zhang Y. Clonal Evolution Dissection Reveals High MSI2 Level Promotes Chemo-resistance in T-cell Acute Lymphoblastic Leukemia. Blood. 2023 Oct 6:blood.2023020490. doi: 10.1182/blood.2023020490. Epub ahead of print. PMID: 37801708.

责任编辑：Amiee
排版编辑：Amiee

2023年10月24日

郭忠强

曲沃县人民医院 | 肿瘤科

白血病中的MSI2作为肿瘤蛋白，已被报道能调控一系列下游靶点，例如IKZF2、HOXA9、MYC和PTEN。

2023年10月16日

于永江

荣成市人民医院 | 放射治疗科

谢谢分享为患者益

2023年10月16日

欧阳波

酒钢医院 | 呼吸内科

内容很精彩，值得学习！