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免疫治疗新进展——王洁/王志杰教授团队成功研发预测免疫治疗的长期生存获益的iLSPS评分模型，并在多个队列中得到验证

2023年10月17日

来源：肿瘤资讯

长生存是肿瘤免疫治疗区别于传统化疗、放疗、靶向治疗的里程碑式成就，为晚期肿瘤患者带来了治愈的希望。然而，并非所有患者都能实现长期生存，筛选免疫治疗长生存人群对于了解免疫治疗响应、耐药、长期获益的底层机制具有重要的提示意义，也将有助于完善免疫分型，为推动肿瘤的精准诊疗发挥助力作用。迄今为止，仅有肾透明细胞癌、肺腺癌、肺鳞状细胞癌、黑色素瘤、食管鳞状细胞癌和膀胱尿路上皮癌报道了免疫治疗的5年总生存数据。由于免疫治疗长生存的患者队列和分子遗传数据有限，目前尚无系统研究鉴定免疫治疗长期生存获益的决定性因素，其生物标志物的研究仍是空白。通过动物模型或细胞系进行体内外实验来探索肿瘤患者长生存的机制是不切实际的，因此利用人类基因组测序数据进行人工智能生物信息学分析似乎是行之有效的唯一途径。

2023年9月21日，中国医学科学院肿瘤医院王洁/王志杰团队在Cell Reports Methods杂志发表了题为Multi-omics indicators of long-term survival benefits after immune checkpoint inhibitor therapy的研究论文。该研究利用泛癌肿免疫检查点抑制剂临床试验数据和TCGA多组学数据，描绘免疫治疗长生存的多组学生物标志物全景图谱，建立高斯过程回归模型iLSPS评分预测免疫治疗长期生存获益患者人群，并在多个队列中验证模型效能、解释模型的生物学意义，进而应用于真实世界的免疫治疗案例。

由于报道5年长期生存的免疫治疗临床试验仅涉及6个癌肿，该研究通过直接、间接相关分析选择1年总生存作为5年总生存的替代指标，将癌肿量扩大至报道1年总生存的25个癌肿。基于25个癌肿、21,023 名患者、158 项临床试验的1年生存数据和相应的 TCGA 多组学数据，通过相关性分析、高斯过程回归特征选择、随机森林等严谨的特征选择过程，从107项多组学预测指标中筛选出新抗原负荷、MHC评分、CD8+ T 细胞浸润和代谢评分，这4项指标代表了肿瘤抗原产生、呈递、T细胞识别活化、免疫调节等免疫环路的重要部分，其中MHC评分和代谢评分为研究者首次开发的指标。

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基于以上4项指标建立高斯过程回归模型，进而计算iLSPS长生存评分，该评分在泛癌肿中展示出与1年、2年、3年总生存显著的相关性，并在肺癌、黑色素瘤、膀胱癌等多个免疫检查点抑制剂治疗的独立队列中得到一致性的验证：iLSPS评分能够有效预测免疫治疗的总生存，并且iLSPS评分对免疫治疗总生存的预测效能优于CD8+T细胞浸润、IFNG、TMB等单一指标。

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本研究新开发的iLSPS评分也与既往研究报道的肿瘤免疫微环境四分型（IE、IE/F、D、F）、免疫微环境三分型（inflamed、excluded、desert）、免疫标签评分、IPS评分、TCR多样性等指标具有显著的相关性，反映出该指标的合理性、科学性。此外，该研究进行免疫微环境分析发现，iLSPS评分高的患者往往具有炎症型微环境表型、PD-L1高表达、CD8+T细胞浸润丰富等“热”免疫微环境特征。

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本项研究表明基于新抗原负荷、MHC评分、CD8+ T 细胞浸润和代谢评分的机器学习模型能够预测免疫治疗的长期生存获益，并为进一步的免疫治疗精准分型、机制研究提供多组学证据。

中国医学科学院肿瘤医院王志杰教授、王洁教授为共同通讯，博士生赵杰、董依廷为共同第一作者。该研究获得国家重点研发计划、国家自然科学基金及北京市自然科学基金的支持。

排版编辑：肿瘤资讯-Vicky