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荣登JCO，雷莫西尤单抗+紫杉醇再掀风暴，联合曲妥珠单抗靶向HER2迈向胃癌二线疗效新高度：DCR近100%！

2023年10月11日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

韩国5大医学中心联合开展的“雷莫西尤单抗+紫杉醇+曲妥珠单抗治疗既往接受过治疗的HER2阳性晚期胃/胃食管结合部（G/GEJ）癌”的开放标签Ib/II期研究（HER-RAM研究）结果，近日全文发表于国际知名肿瘤学期刊《临床肿瘤学杂志》（Journal of Clinical Oncology, JCO）（IF:45.3,医学1区），此前该研究的生物标志物（biomarker）分析结果已亮相于2022 ASCO GI。此次最新研究结果显示，该联合方案二线治疗HER2阳性晚期G/GEJ癌，疗效优异，mPFS 7.1个月，mOS 13.6个月，ORR 54%，DCR 96%，且安全性可控。研究结果提示，该联合方案有望成为HER2阳性晚期G/GEJ癌二线治疗的新选择，为晚期胃癌抗HER2治疗提供新思路。

研究背景

胃/胃食管结合部（G/GEJ）癌是第五大常见癌症，也是癌症相关死亡的第二大原因，尤其在东亚地区的发病率较高。研究发现，在6.1%~23.0%的G/GEJ癌中观察到人表皮生长因子受体2（HER2）过表达/扩增。HER2过表达/扩增可激活致癌下游信号，从而驱动肿瘤发生发展。曲妥珠单抗联合氟尿嘧啶和铂类一线靶向HER2改善了HER2阳性G/GEJ癌的生存，然而一线治疗后疾病进展不可避免，需要进行有效的二线治疗。

抗HER2药物原发性/获得性耐药涉及多种机制，其中血管生成是抗HER2耐药的核心。临床前和临床数据表明，HER2信号通路与血管生成之间的相互作用参与了抗HER2耐药。然而，有关血管生成抑制剂和抗HER2药物联合二线治疗HER2阳性G/GEJ癌的疗效数据却十分有限。

HER-RAM研究是一项针对HER2阳性晚期G/GEJ癌患者的Ib/II期试验，旨在探索在含曲妥珠单抗方案一线治疗失败后，采用雷莫西尤单抗+紫杉醇+曲妥珠单抗二线治疗的疗效和安全性。该研究还对肿瘤组织中HER2表达动态变化进行了探索性生物标志物（biomarker）分析，并与全国性队列进行对比分析，以全面评估该三联疗法的疗效。

研究方法

这项开放标签、多中心、Ib/II期试验，从韩国5家医院招募了一线含曲妥珠单抗治疗失败的HER2阳性晚期G/GEJ癌患者。患者接受曲妥珠单抗（D1、8、15和22：先2mg/kg，后4mg/kg）、雷莫西尤单抗（D1、15：8mg/kg）和紫杉醇（D1、8和15：剂量水平1，80mg/m²；剂量水平-1，70mg/m²）治疗，28天为一周期。

Ib期研究采用3+3设计评估第一周期内该三联治疗的安全性、耐受性和最大耐受剂量（MTD），确定II期推荐剂量（RP2D）。主要终点是确定II期患者的无进展生存期（PFS）（图1），次要终点包括客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、总生存期（OS）、缓解持续时间（DoR）和安全性。

图1 Ib/II期HER-RAM研究设计

研究结果

2018年2月至2021年3月，研究共纳入韩国5家医院的50例患者。Ib期最初3例患者未见剂量限制性毒性，确定RP2D。之后47例患者入组II期研究，接受RP2D治疗。患者的中位年龄为60岁，80%为男性，60% ECOG PS 0分。大多数（47例，94%）为原发性胃癌，3例为GEJ癌。所有患者均接受过曲妥珠单抗联合氟尿嘧啶和铂类一线治疗，一线治疗前76%为IHC3+患者，24%为IHC2+/ISH+患者。数据截止时间为2021年9月7日，中位随访27.5个月，6例患者仍在治疗中。44例疾病进展患者中，30例接受了三线治疗。

雷莫西尤单抗+紫杉醇+曲妥珠单抗二线治疗，DCR 96%，mOS 13.6个月

Ib期和II期汇总分析结果显示，接受雷莫西尤单抗+紫杉醇+曲妥珠单抗二线治疗患者的ORR为54%，84%的患者肿瘤退缩，1例达到完全缓解（CR），DCR为96%（表1、图2），DoR为6.7个月。

表1 缓解情况

图2 肿瘤退缩和随时间变化的缓解情况

生存获益方面，mPFS为7.1个月（95%CI，4.8~9.4个月）。mOS为13.6个月（95%CI，9.4~17.7个月）（图3），1年OS率为55.3%。

图3 PFS、OS生存曲线

安全性可控，未出现新的安全性信号

安全性与之前报道的一致。Ib期最初入组的3例患者未出现剂量限制性毒性。Ib期和II期汇总分析显示，50例患者均出现了与治疗相关的AE（TRAE），其中35例（70%）为3-4级，5例为4级。最常见TRAE为中性粒细胞减少（64%），其次是周围感觉神经病变（32%）、厌食（32%）和贫血（30%）。最常见3-4级TRAE为中性粒细胞减少（52%），1例出现了3级发热性中性粒细胞减少。未观察到与治疗相关的死亡病例。

探索性分析：未观察到HER2表达变化与疗效明显相关

23例（46%）肿瘤样本于一线治疗失败后获得，其中8例（34.8%）出现HER2表达缺失，15例（62.5%）仍为HER2阳性（12例IHC3+、3例IHC2+/ISH+）。在缓解率、PFS和OS方面，未观察到HER2表达变化与疗效明显相关。一线治疗前，IHC3+和IHC2+/ISH+患者的PFS和OS无差异。一线治疗后，IHC3+、IHC2+/ISH+和HER2阴性患者的PFS和OS亦无差异（图4）。

图4 HER2表达变化对治疗结果的影响

雷莫西尤单抗+紫杉醇联合/不联合曲妥珠单抗，临床结局对比

为了探究雷莫西尤单抗+紫杉醇+曲妥珠单抗与雷莫西尤单抗+紫杉醇对比是否能改善疗效，分析了KCSG-ST19-16研究中的入组患者数据。在1063例患者中，进一步分析了163例HER2阳性G/GEJ癌患者的结果。结果显示，在131例可评估疗效的患者中，KCSG-ST19-16研究的ORR和DCR分别为29.0%和78.6%，均显著低于HER-RAM研究中雷莫西尤单抗+紫杉醇+曲妥珠单抗治疗的患者（ORR 54%，DCR 96%）。因此，与KCSG-ST19-16研究相比，本研究患者的PFS明显更长（7.1个月 vs 4.7个月，P=0.019）。OS也略长于KCSG-ST19-16研究（13.6个月 vs 9.8个月，P=0.063）。这一生存数据截至17.1个月（KCSG-ST19-16 研究的最长随访时间）时也得出了类似结论。

小结与思考

HER-RAM研究的结果表明，在既往接受过治疗的HER2阳性G/GEJ癌患者中，雷莫西尤单抗+紫杉醇+曲妥珠单抗具有显著的抗肿瘤活性，mPFS为7.1个月，超过了预设标准，mOS为13.6个月。此外，该联合治疗方案的ORR为54%，DCR为96%，且安全性可控。与以往针对既往接受过曲妥珠单抗治疗后疾病进展的G/GEJ癌患者进行的抗HER2治疗前瞻性研究相比，HER-RAM研究显示，与其他治疗方案相比，HER-RAM研究中的三联方案表现出更好的缓解率和生存率。

全球多中心RAINBOW研究的亚组分析结果显示，无论HER2表达如何，雷莫西尤单抗+紫杉醇治疗的疗效均优于紫杉醇单药治疗，RAINBOW-Asia桥接研究也得出与RAINBOW研究一致的结论。基于RAINBOW和RAINBOW-Asia研究的结果，雷莫西尤单抗于2022年3月获得国家药品监督管理局（NMPA）批准，联合紫杉醇二线治疗晚期胃/胃食管结合部腺癌患者，成为国内首个且唯一被批准用于晚期胃癌二线治疗的抗血管生成药物。此外，在中国临床肿瘤学会（CSCO）指南中，无论HER2表达如何，雷莫西尤单抗+紫杉醇获得晚期转移性胃癌患者二线治疗Ⅰ级推荐（ⅠA类证据）。自此雷莫西尤单抗成为国内首个且目前唯一获批和被CSCO指南Ⅰ级推荐的晚期转移性胃癌二线治疗的抗血管生成药物。

参考文献

Kim CG, et al. Trastuzumab Combined With Ramucirumab and Paclitaxel in Patients With Previously Treated Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Positive Advanced Gastric or Gastroesophageal Junction Cancer. J Clin Oncol. 2023 Sep 20;41(27):4394-4405.

责任编辑：Marie
排版编辑：YJK