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【WCLC 2023】梁斐教授：统计学角度解读FLAURA2研究

2023年10月08日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

FLAURA研究确立了奥希替尼作为EGFR突变晚期非小细胞肺癌（NSCLC）一线优选的治疗地位，相比于第一代EGFR-TKI，奥希替尼一线治疗能带来无进展生存期（PFS）及总生存期（OS）的双重获益。在2023WCLC全体大会专场上，FLAURA2研究^[1]首次公布了主要研究终点PFS，数据一经报道即引发了临床医生的广泛关注和热议。FLAURA2研究设计上有何亮点？如何从统计学角度解读研究结果？【肿瘤资讯】特邀复旦大学附属中山医院生物统计室统计师梁斐教授为读者解读。

Q：FLAURA2研究设计有哪些亮点？

梁斐教授

FLAURA2研究是首个探讨第三代EGFR-TKI联合化疗一线治疗EGFR敏感突变晚期NSCLC的全球多中心、开放标签、随机对照III期临床试验。研究共纳入557例既往未经治疗的EGFR敏感突变（Ex19del/L858R）局部晚期或转移性NSCLC患者，以1:1的比例随机分配，试验组接受4个周期奥希替尼联合含铂双药化疗，随后接受奥希替尼和培美曲塞维持治疗，直至疾病进展或不可耐受的毒性；对照组接受奥希替尼单药治疗。关键入组标准包括年龄≥18岁、组织学类型为病理学确认的非鳞状NSCLC、WHO PS评分为0~1、允许稳定CNS转移患者入组。主要终点为研究者评估的无进展生存期（PFS）（图1），盲态独立中心评估（blinded independent central review，BICR）的PFS结果作为敏感性分析。次要终点包括客观缓解率（ORR）、缓解持续时间（DoR）、疾病控制率（DCR）、健康相关生命质量（HRQoL）、安全性和PFS2。

WPS图片(1)1.png 图1 研究设计

FLAURA2研究采用序贯多重检验方法。序贯多重检验将依次、序贯分析主要研究终点PFS、关键次要研究终点OS。本次期中分析时，FLAURA2成功达到主要终点，OS未成熟，成熟度仅27%，最终OS分析时需要达到60%成熟度（约334例死亡事件）。OS分析采用O’Brien Fleming方法拆分α，可保证总α为0.05。

Q：如何理解FLAURA2中经研究者和BICR评估的PFS结果？

梁斐教授

在靶向药物的随机对照注册研究中，使用研究者或BICR评估的PFS作为主要研究终点均可以接受，但是需要同时报告两者的结果，并保证结果的一致性。两种评估方式各有优缺点，需要互相补充。BICR评估通常由独立于各研究中心及试验发起机构的合同研究组织（contract research organization, CRO）来组织承担，可以减少因研究者可能对试验组受试者产生倾向获益的预期带来的潜在偏倚或倾向性，一定程度上可提高影像评估的独立性和可信度。但BICR评估对于“独立”的严格要求也导致了一系列的困难与不足，其流程与CRO密不可分，巨大的数据量和繁杂的传输、阅片、核查等流程也导致评估的复杂化，例如患者非靶病灶出现进展时，因为临床资料受限、流程耗时，BICR往往并不能及时判断评估，此时单纯依靠BICR评估结果决定患者是否继续接受治疗的设计是有待商榷的。

相较之下，研究者评估虽然可能会增加偏倚的可能性，但更加高效，研究者也会更了解患者的真实情况，能根据患者的状况来评估影像学资料的可靠性，更有利于做出合理的、切合患者利益的评估，这种优势在肿瘤免疫治疗出现假性进展时尤为突出，此时BICR因不能全面了解患者的临床情况，可能难以对患者的治疗效果进行充分评估。

研究者评估与BICR评估各有利弊，FLAURA2研究在选择研究者评估结果作为主要研究终点同时将BICR评估结果进行敏感性分析，两者互相对比，共同构成研究的双保险，HR值和P值具有高度一致性：由研究者评估的PFS，奥希替尼联合化疗组和奥希替尼组的中位PFS分别为25.5个月和16.7个月（HR=0.62，P＜0.0001）（图2）。由BICR评估的两组的中位PFS分别为29.4个月和19.9个月（HR=0.62，P=0.0002）（图3）。无论是经研究者评估还是经BICR评估，与对照组奥希替尼单药治疗相比，奥希替尼联合化疗组显著延长患者中位PFS约9个月，疾病进展或死亡风险显著降低38% 。

图2 研究者评估的PFS

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图3 BICR评估的PFS

Q：如何看待预设亚组的PFS结果？

梁斐教授

一线奥希替尼联合化疗取得了非常惊艳的PFS获益，总人群PFS提升约9个月。亚组分析显示，所有预设亚组均取得与主要研究终点一致的PFS获益。令人瞩目的是，CNS亚组（HR=0.47）和L858R亚组获益趋势亮眼（HR= 0.63）（图4）。

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图4 研究者评估的各亚组的PFS结果

对于临床治疗相对棘手的L858R亚组及基线伴脑转移患者，FLAURA2研究亚组分析结果值得关注。在脑转移亚组中，奥希替尼联合化疗相较于奥希替尼单药，可进一步提升脑转移患者的中位PFS约11个月（24.9个月 vs. 13.8个月），降低疾病进展或死亡风险53%（HR=0.47）（图5）。在既往EGFR-TKI单药的研究中，L858R突变比ex19del人群的疗效较差。然而在采用奥希替尼联合化疗的模式后，奥希替尼联合化疗提高L858R突变患者的中位PFS约11个月（HR=0.63）（图6）。因此对于L858R突变患者而言，FLAURA2研究提示奥希替尼联合化疗方案可能突破EGFR-TKI单药疗效相对有限的困境。考虑到亚组分析的探索性性质，期待亚组分析最终OS结果以及后续更多真实世界研究数据进一步验证。

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图5 按CNS分层的亚组分析结果

图6 按不同敏感突变类型分层的亚组分析结果

Q：您如何解读FLAURA2研究的中期OS结果？

梁斐教授

2023年4月3日数据分析时，OS成熟度仅为27%，奥希替尼联合化疗组和单药组的OS均未达到，HR=0.90（0.65-1.24)（图7），提示有获益趋势，但是尚未达到统计学差异。该结果是期中分析结果，不能下最终结论。FLAURA2研究预计成熟度在60%左右时进行最终分析，最终确定OS的统计学差异，需要OS的HR在0.8左右。从FLAURA2的OS曲线可以看出，试验组的优势在18个月之后才体现出来，而随访达到或者超过18月的患者比例还不够多，随着随访时间的延长，试验组的优势可能进一步显现，因此还需要等待最终随访结果才能得出OS的最终结论。值得注意的是，虽然OS是评估临床研究疗效的金标准，但疾病无进展对患者的信心和生活的同样具有重要意义，最近JNCI杂志^[2]发表一项针对晚期癌症患者的调查发现，当一种新疗法的PFS获益达到9个月时，大约43%的患者会倾向于选择这种新的治疗方式，即使该治疗方式没有OS获益并且增加毒性。

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图7 OS KM曲线

总结

总体上，FLAURA2为奥希替尼联合化疗一线治疗EGFR突变晚期NSCLC患者带来了高级别循证医学证据。首先，FLAURA2作为首个第三代EGFR-TKI联合化疗的全球多中心III期随机对照研究，研究精心设计BICR评估的PFS作为敏感性分析，结果与研究者评估的PFS（主要终点）高度一致。第二，FLAURA2将研究者评估的PFS作为主要终点的优势在于，研究者能根据患者的状况来评估影像学资料的可靠性，更有利于做出合理的、切合患者利益的评估；而BIRC评估的PFS高度一致，HR均为0.62。第三，奥希替尼联合化疗提升PFS获益约9个月是非常惊艳的结果，经BICR评估的PFS近30个月，这符合真实世界中患者希望延长无疾病进展的意愿和现状；而CNS亚组和L858R亚组获益更加明显，联合治疗提升两组PFS约11个月。奥希替尼联合治疗可分别使两组患者的疾病进展或死亡风险降低53%和37%。截止数据分析时，OS成熟度仅为27%，已是较理想结果，两组患者中位OS均未达到，期待总人群和亚组人群更多研究数据的公布。

专家简历

梁斐

复旦附属中山医院生物统计室统计师
复旦大学循证医学中心成员
中国初级卫生保健基金会肿瘤临床转化委员会常委
国家卫健委医生临床研究能力提升项目专家顾问
CSCO青年委员会统计小组成员
上海抗癌协会癌症预防与筛查委员会委员
以第一作者(含共一)或通讯作者在JCO, Annals of Oncology, JNCI, European Journal of Cancer 等杂志发表SCI论著15篇,累计影响因子超过150
以第一作者在NEJM, Lancet, Lancet Oncology, JCO 发表Letter 8篇
JNCI, Clinical Cancer Research, Theranostics审稿人
作为统计师参与数十项研究者发起的临床研究，相关成果发表于Lancet Oncology，The Lancet Gastroenterology & Hepatology, JCO, Annals of Surgery等杂志
主要研究方向：临床试验设计及统计，临床研究方法学

参考文献

[1] Osimertinib With / Without Platinum-Based Chemotherapy as First-Line Treatment in Patients with EGFRm Advanced NSCLC (FLAURA2) ,2023 WCLC.
[2] Brundage MD, Booth CM, Eisenhauer EA, et al. Patients' attitudes and preferences toward delayed disease progression in the absence of improved survival. J Natl Cancer Inst. 2023 Jul 17:djad138. doi: 10.1093/jnci/djad138. Epub ahead of print. PMID: 37458509.

责任编辑：肿瘤资讯-Yuno
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