21 世纪以来，抗人表皮生长因子受体 2 (human epidermal growth factor receptor 2，HER2) 靶向药物的不断发展，为 HER2 阳性乳腺癌患者提供更多的治疗选择并显著改善了生存预后。当前抗 HER2 靶向药物主要包括曲妥珠单抗、帕妥珠单抗等单克隆抗体类药物，拉帕替尼、奈拉替尼等小分子酪氨酸激酶抑制剂，T-DM1、T-DXd 等抗体药物偶联物，这些药物在不同病程中扮演着极其重要的角色。HER2 阳性乳腺癌的治疗是以曲妥珠单抗的靶向治疗为基础，具有高危因素的早期患者可进行强化靶向治疗进一步改善预后，而晚期患者则需要对靶向治疗方案合理排兵布阵以克服耐药，延长生存。本文将从疾病各个阶段的抗 HER2 靶向治疗现状、最新研究进展以及对抗 HER2靶向治疗未来的展望进行综述。
罗师萍, 张 捷, 俞育帅, 宋传贵. HER2阳性乳腺癌的靶向治疗进展[J]. 中国临床药理学与治疗学, 2023, 28(8): 876-886.
乳腺癌已成为女性最常见恶性肿瘤，2020 年全球癌症统计数据显示，女性乳腺癌新发病例高达 226 万例，占总病例的 11.7%，位居第一位，而死亡率也仅次于肺癌，是导致女性因恶性肿瘤死亡的主要因素[1]。随着乳腺癌的系统治疗水平的提高，乳腺癌死亡率也正逐年下降。最新报告显示女性乳腺癌死亡率在 1989 年达到高峰，此后得益于早期筛查的推广以及诊断和治疗手段的改善，至今死亡率下降了42%[2]。乳腺癌是一种高度异质性疾病，不同亚型的临床特征及预后不同，所选择的辅助治疗手段也不尽相同。其中人表皮生长因子受体2(human epidermal growth
factor receptor 2，HER2)阳性乳腺癌约占所有乳腺癌的20%~25%[3]。HER2是具有酪氨酸激酶活性的跨膜蛋白，过表达 HER2 的乳腺癌侵袭性更高，且预后不良[4-5]，而抗 HER2 靶向药物的发展彻底改变了 HER 阳性乳腺癌患者的治疗模式和整体预后。本文将对 HER2 阳性乳腺癌靶向治疗的研究进展及靶向治疗的未来展望作一综述。
抗 HER2 靶向治疗药物进展
抗 HER2 靶向药物是 HER2 阳性乳腺癌患者的重要治疗手段，得益于抗 HER2 靶向药物的发展，极大地改善了 HER2 阳性乳腺癌的预后，显著提高了早期患者的治愈率和延长晚期患者的生存。当前抗 HER2 靶向药物主要包括曲妥珠单抗、帕妥珠单抗等单克隆抗体类药物，吡咯替尼、奈拉替尼等小分子酪氨酸激酶抑制剂，T-DM1、T-DXd等抗体药物偶联物(antibody-drug conjugates，ADC)类药物，这些药物在不同病程中扮演着极其重要的角色。
早期 HER2 阳性乳腺癌的辅助治疗
曲妥珠单抗是第一个用于临床的抗 HER2 靶向治疗药物，它是一种重组人源化抗 HER2 单克隆抗体，与HER2 的胞外区域特异结合，通过抑制 HER2 下游 信号转导和调节抗体依赖的细胞毒性作用(anti- body-dependent cell-mediated cytotoxicity，ADCC) 等多种方式发挥抗肿瘤活性[6-7]。2000 年之后，包括 NSABP B-31、NCCTG N9831、HERA、BCIRG-006在内的多项大型临床研究[8-11]证实了在辅助化疗标准方案的基础上，联合曲妥珠单抗靶向治疗 1年可以显著提高患者的无病生存及总生存，由此 奠定了 1 年时长的曲妥珠单抗在早期 HER2 阳性乳腺癌患者辅助治疗中的基石地位。
尽管单药曲妥珠单抗可以大大改善预后，但治疗后 10 年内仍旧有30%的患者面临复发风险。而采用“妥妥”双靶的治疗策略则可以进一步降低高危患者的复发风险。帕妥珠单抗是继曲妥珠单抗后第二个用于治疗 HER2 阳性乳腺癌的单克隆抗体，其与曲妥珠单抗联合可以同时抑制HER2 的同源二聚化及异源二聚化，更全面地封锁HER2信号，比单药应用具有更大的抗肿瘤活性[12]。APHINITY 研究在中位随访 8.4 年后发现，化疗和曲妥珠单抗的基础上加用帕妥珠单抗可以进一步降低疾病的复发率(11.1% vs. 14.2%)、提高无浸润性疾病生存期(invasive disease-free survival，iDFS)(88.4% vs. 85.8%, HR=0.77, 95%CI:0.66~0.91)，在高复发风险特别是淋巴结阳性的患者当中获益更为显著。并且无论激素受体状态如何，帕妥珠单抗的加入均可以改善淋巴结阳性患者的预后[13]。
通过大分子单抗序贯小分子 TKI 则是另一种强化治疗策略。尽管 HERA 研究显示 2 年的曲妥珠单克隆抗体延长治疗并不能改善患者生存并增加不良反应发生率[8]，提示 1 年仍是曲妥珠单抗的标准治疗时长，但并不意味着曲妥珠单抗标准疗程后不能序贯其他靶向治疗药物。近年来研究显示追加 1 年的小分子酪氨酸激酶抑制剂可能带来不同的疗效。ExteNET研究[14]评价了奈拉替尼在完成曲妥珠单抗 1 年辅助治疗结束后的HER2 阳性早期乳腺癌患者中的疗效和安全性。该研究在中位随访5.2年之后表明，奈拉替尼可以显著降低疾病复发风险(iDFS:90.2% vs. 87.7%, HR:0.73, P=0.0083)，进一步的亚组分析表明，肿瘤 T2 期以上、淋巴结 N2 期以上、既往接受过放疗等患者更有可能从奈拉替尼中获益，其获益主要来自于激素受体阳性(HR +)人群(iDFS: 91.2% vs. 86.8%, HR: 0.60, 95%CI: 0.43~0.83)，而在激素受体阴性亚组中差异不显著(iDFS:88.9% vs.88.8%)，这可能归因于HR+/HER2+患者同时接受了内分泌治疗从而有效抑制 HER2 和雌激素受体通路之间的 cross-talk[15]。同时，该研究入组的中国人群5年iDFS的绝对获益也达到了3.5%(HR:0.60, 95%CI:0.14~2.42)。因此，对于具有高复发风险因素的 HER2 阳性早期乳腺癌，可以通过在曲妥珠单抗标准辅助治疗的基础上联合帕妥珠单抗强化，也可以通过序贯奈拉替尼强化治疗一年以改善患者预后。
早期 HER2 阳性乳腺癌的新辅助治疗
抗HER2 的靶向治疗在新辅助治疗阶段中应用的重要性毋庸置疑。NOAH 研究[16]提示对于 HER2 阳性乳腺癌在化疗的基础上，联合曲妥珠单抗不仅可以显著提高 pCR 率，同时能改善患者的远期预后。NeoSphere 研究[17-18]和 PEONY 研究[19]进一步证实了曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗的新辅助治疗方案可以提高 HER2 阳性患者的 pCR 率，并改善远期预后。后续的 TRAIN-2 研究[20-21]和 KRISTINE研究[22-23]证明 TCbHP 方案在新辅助治疗中的有效性和安全性，因此 TCbHP 方案在更多指南中被作为 HER2 阳性乳腺癌新辅助治疗的首选推荐，并在临床实践中广泛应用。
小分子 TKI 类药物在新辅助治疗中的应用价值也是临床关注热点，拉帕替尼在 NSABP B-41[24]、CALGB 40601[25]等研究中并没有展现出优效性，在NeoALTTO 研究中，曲妥珠单抗基础上叠加拉帕替尼可提升 pCR 率，却没有在后续随访中看到远期生存的改善[26]。因此目前暂不推荐其在新辅助治疗阶段中常规使用。考虑到拉帕替尼结合目标蛋白作用可被逆转，泛靶点的不可逆性小分子酪氨酸激酶抑制剂可能具有更强的生物活性，其在新辅助治疗中的价值更值得关注。一项 II 期临床研究 NSABP-FB7 显示曲妥珠单抗联合奈拉替尼的双靶治疗较曲妥珠单抗单药的 pCR率更高[27]。而由我国自主研发的泛HER受体的不可逆的小分子TKI药物吡咯替尼表现则更为亮 眼，由复旦大学附属肿瘤医院吴炅教授牵头开展的多中心 III 期 PHEDRA 研究[28]在曲妥珠单抗和多西他赛基础上对比联合吡咯替尼或安慰剂的疗效，实验组的总体病理完全缓解(tpCR)率为41%，对照组为22%，优效性检验显示两组间的差异有统计学意义，同时 bPCR(43.8% vs. 22.0%)和ORR(91.6% vs. 81.9%)也取得显著的改善。据此，我国国家药品监督管理局于今年6月正式批准吡咯替尼与曲妥珠单抗和多西他赛联合用于 HER2阳性乳腺癌患者的新辅助治疗。另一项河南省肿瘤医院牵头的 II 期 PANPHILA 研究[29]探讨了早期 HER2 阳性乳腺癌术前使用吡咯替尼联合 TCbH方案的新辅助治疗的优效性和安全性，结果显示总体 pCR 率达 55.1%，且毒性可控，这一数据与KRISTINE 研究中 TCbHP 的 pCR 率相当，提示吡咯替尼可以成为 HER2 阳性乳腺癌患者新辅助治疗中的另一优选。因此在双靶时代下，是选择双单 克隆抗体的联合还是单克隆抗体与 TKI 的联合? 两种方案各自的适用人群，或者如何合理排兵布阵这些都需要更深入的临床研究，以推动治疗更加精准化。
对于新辅助治疗中达到 pCR 的患者，后续临床结局较好[30]，而通过新辅助治疗筛选出的未能达到pCR(non-pCR)的患者，则需要通过后续强化治疗改善预后。KATHERINE试验[31]结果提示与曲妥珠单抗相比，non-pCR的HER2 阳性患者术后使用T-DM1 显著降低了50%的复发风险，这也促使FDA 批准了 T-DM1 在所有 non-PCR 患者辅助强化治疗的适应证。但目前没有 T-DM1 与 HP 双靶直接对比的相关研究。在KRISTINE研究[32]中，HP联合蒽环紫杉方案新辅助后 non-pCR 者，继续 HP 辅助治疗的 5 年无事件生存率为 81.2%~86.7%；以上两个队列的预后在数值上均稍逊于KATHERINE研究中接受 HP 新辅助后序贯 T-DM1 强化的队列(3年iDFS为91.4%)。另一方面，ExteNET研究[14]中对于新辅助治疗后未病理完全缓解的患者，奈拉替尼强化辅助治疗可降低 5 年疾病复发风险高达 40%。因此对于新辅助治疗未达到 pCR 者，术后可选用 T-DM1 完成 1 年的强化靶向治疗，同时也可以考虑继续使用奈拉替尼延长治疗 1 年。当然，当前的临床证据仍留下探讨的空间，包括术前双靶治疗的患者，术后残留肿瘤负荷小的患者 是否一定要转换为T-DM1 治疗?已经使用 T-DM1 治疗后，哪些人群仍应给予奈拉替尼进一步强化都需要更深入的研究。而新型ADC类药物T-Dxd 是否优于 T-DM1 的强化效果?DB-05 的研究结果也值得期待。
在通过新辅助方案优化及后续强化治疗以提升整体治疗效果的同时，近年来，人们开始尝试通过新辅助治疗平台实施降阶梯治疗的可行性。WSG-ADAPT-HER2+/HR-探索了在早期 HER2+/HR-乳腺癌患者中降阶新辅助曲帕双靶±紫杉醇的治疗策略，在完成 12 周新辅助治疗后，联合化疗组 获得了 90.5% 的 pCR 率，而单用靶向治疗组的 pCR率为 34.4%，未能达到研究预设的非劣效终点[33]。今年发布的中位随访 59.9 个月的生存结果显示[34]两组之间总体的 iDFS、RFS、OS 均无显著差异，且该研究有近 1/3 获得 pCR 的患者未接受术后的辅助化疗仍生存良好。WSG-ADAPT 伞式研究下另一项重要研究 ADAPT HER2+/HR+中[35]将375 例三阳性乳腺癌患者随机分为三组，T-DM1组、T-DM1 联合内分泌治疗组、曲妥珠单抗联合内分泌治疗组，术前 12 周治疗后三组 pCR 分别为41%、41.5%、15.1%(P<0.001)，三阳性乳腺癌患者采用 T-DM1(联合或不联合内分泌治疗)仅 12周即可使 pCR 率>40%，而增加内分泌治疗没有提供额外获益。在三阳性乳腺癌患者中直接比较抗 HER2 靶向治疗联合内分泌治疗还是化疗的WSG-TP-II试验[36]，最终入组207名早期三阳性乳腺癌患者，并随机分成接受 12 周 HP 双靶联合标准内分泌治疗组(100例)和联合单周紫杉醇组(107例)，主要研究终点pCR率在化疗组中显著高于内分泌组(57% vs. 24%, P<0.001)。因此，在早期三阳性乳腺癌患者中豁免化疗还为时尚早。尽管在早期乳腺癌新辅助治疗中豁免化疗仍不可广泛开展，但仍有部分患者因其对靶向治疗敏感性佳，而具有潜在豁免机会。当然筛选此类人群具有一定挑战性，众所周知，降阶治疗带来的潜在治疗不足的风险，其后果非常严重。如何降低该风险?笔者认为应基于高效的早期疗效标 志物以尽早判定可能治疗不足的患者，以及有效 的后续补充治疗以挽救潜在的治疗不足。在今年的美国临床肿瘤学会(ASCO)会议及欧洲肿瘤内科学会(ESMO)年会中，我们都看到了大量的临床预测标志物研究的进展被公开。提示这一临床热点已经被广泛关注。除此以外类似 PHER-gain的临床研究设计[37]，通过FDG-PET/CT对肿瘤代谢活性的早期观察来区分降阶治疗(免化疗) 有效人群，以及后续在新辅助治疗中期、治疗结束(手术后)等多个节点进行及时补充治疗将更合理的提示未来降阶治疗的可行方案。其远期生存结果的公布也值得期待。我们相信未来基于新辅助治疗平台筛选出潜在降阶治疗人群是必然趋势，并将推动整体治疗逐步走向精准化。
晚期 HER2 阳性乳腺癌的解救治疗
转移性HER2 阳性乳腺癌的治疗是以抗 HER2 靶向治疗为基础的全身治疗，抗 HER2 靶向药物的不断发展 使得 HER2 阳性晚期乳腺癌预后显著改善[38]。CLEOPATRA 研究奠定了目前 THP 方案作为 HER2阳性晚期乳腺癌一线治疗的标准方案地位，该研究[39]证实多西他赛联合曲妥珠单抗、帕妥珠单抗的双靶向治疗，相比于多西他赛联合曲妥珠单抗的单靶向治疗，可以明显延长 PFS(18.5 个月 vs.12.4 个月 ，HR:0.62, P<0.001)和 OS(57.1 个月 vs.40.8 个月，HR:0.69, P<0.001)。同时预设的接受过曲妥珠单抗(新)辅助治疗患者的亚组与总人群获益趋势一致。随后的PUFFIN研究[40]再次验证曲帕双靶方案在中国患者中的疗效与安全性。而今年 ESMO 大会上进行口头报告的由我国徐兵 河教授牵头PHILA研究[41]中期数据，报告了吡咯替尼联合曲妥珠单抗联合多西他赛的双重抗HER2 方案的中位 PFS 突破 2 年(24.3 个月 vs. 10.4个月, P<0.0001)，进展或死亡风险减少 59%。亚组分析中也获得了一致的结果，无论曲妥珠单抗 是否经治，吡咯替尼联合治疗均带来显著获益。 该研究获得了目前晚期 HER2 阳性乳腺癌一线治疗中的最长中位 PFS，使吡咯替尼在 HER2 阳性乳腺癌晚期一线的应用有了更强的循证依据，有望改写当前一线治疗格局。
曲妥珠单抗治疗进展后，持续抑制 HER2 通路能够带来生存获益。由于曲帕双靶均已纳入我国医保，目前一线方案双靶向治疗的覆盖率增加，在双靶治疗进展后的二线治疗则需考虑更换靶向药物。EMILIA 研究[42]证实，相对于拉帕替尼联合卡培他滨，单药 T-DM1 治疗有显著的 PFS(9.6个月 vs. 6.4 个月，HR:0.65, P<0.001)和 OS(30.9 个月 vs. 25.1 个月，HR:0.68, P<0.001)获益，因此 T-DM1 成为国际上晚期 HER2 阳性型乳腺癌的标准二线治疗方案。而 DESTINY-Breast 03(DB-03)III期临床研究[43]首次将T-DXd与T-DM1头对头进行比较，今年发表的第一次中期分析结果显示，两组分别经过中位时间 16.2 个月和 15.3 个月的随访后，T-DXd 组的中位 PFS 尚未达到，而 T-DM1 中位PFS则为 6.8 个月，T-Dxd 显著降低72%的疾病进展或死亡风险(P<0.001)，已充分显示出新型的高载荷 ADC 类药物 T-DXd 的优效性，T-DXd 有望取代 T-DM1 成为新的晚期HER2+二线标准治疗。
另一方面，卡培他滨联合小分子 TKI 是含曲妥珠单抗治疗后疾病进展 HER2 阳性乳腺癌患者的治疗选择之一。PHENIX 研究[44]结果显示，在紫杉类和曲妥珠单抗治疗失败的患者，吡咯替尼联合卡培他滨，较单用卡培他滨可提高PFS(11.1个月 vs. 4.1 个月, HR:0.18，P<0.001)和客观缓解率(objective response rate，ORR)(68.6% vs. 16%, P< 0.001)，而安慰剂联合卡培他滨治疗组中 71 例患者在疾病进展后序贯接受吡咯替尼单药治疗，仍然可以有较好地获益[中位 PFS: 5.5 个月(4.1~6.9), ORR 38%]。另外吡咯替尼和拉帕替尼头对头比较的III期PHOEBE研究[45]显示，在既往接受曲妥珠单抗、紫杉类和/或蒽环类治疗之后的晚期乳腺癌患者，吡咯替尼联合卡培他滨的 PFS 优于拉帕替尼联合卡培他滨组(12.5 个月 vs. 6.8 个月, HR:0.39, P<0.001)，同时，吡咯替尼组的ORR、 临床获益率、中位持续缓解时间均优于拉帕替尼组。因此，吡咯替尼联合卡培他滨也已成为国内HER2 阳性晚期乳腺癌二线治疗的标准方案之一。
在 HER2 阳性乳腺癌的后线治疗方案选择中，T-DXd 在 DB-01、DB-02 研究中，也显示出在多线治疗失败后(包括 T-DM1 耐药后)的晚期乳腺癌患者中的明显临床获益[46]。小分子TKI 中有NALA 研究[47]显示，对于既往接受过大于等于 2 种靶向治疗的转移性 HER-2 阳性乳腺癌患者，奈拉替尼联合卡培他滨相较于拉帕替尼联合卡培他滨可以显著延长 PFS，成为目前多线抗 HER2 治疗失败后的选择之一。另外还有其他的 HER2 单克隆抗体的生物类似药，如马吉妥昔单抗、伊尼妥单抗等，其在曲妥珠单抗的基础上对 Fcγ 受体(FcγR)进行工程化改造，具有与曲妥珠单抗相似的 HER2 结合和抗增殖作用。但由于其 Fc 段的改造，可通过增强抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用效应来增加对肿瘤细胞的杀伤作用。HOPES研究[48]评价了伊尼妥单抗同步/序贯联合长春瑞滨治疗HER2 阳性转移性乳腺癌的临床疗效和安全性，结果表明与单用长春瑞滨相比，伊尼妥单抗联合长春瑞滨治疗可以显著延长 HER2 阳性转移性乳腺癌患者的 PFS。SOPHIA[49]研究对比化疗+马吉妥昔单抗或化疗+曲妥珠单抗的疗效，结果显示，马吉妥昔单抗相比于曲妥珠单抗可显著延长 PFS，也是后线治疗的选择之一。
随着靶向治疗药物的不断推陈出新，如何合理安排不同靶向药物的使用，做好全程化管理在晚期 HER2阳 性乳腺癌治疗过程中也显得更为重要。而这最终也将进一步延长患者生存、改善生存质量。
HER2 阳性乳腺癌脑转移的治疗和预防
大约有 50% 的 HER2 阳性晚期乳腺癌会出现颅内转
移[50]，当前 HER2 阳性乳腺癌脑转移(BCBM)患者
的治疗手段以手术、全脑放疗、立体定向放疗等局部治疗手段为主，包含抗 HER2 靶向治疗的全身治疗为辅，从而达到控制颅内病灶、提高生存质量、延长生存时间等目的。由于血脑屏障的存在，很多化疗药物及靶向药物无法在颅内达到有效治疗浓度，疗效有限。小分子TKI 类药物分子量较小，化学修饰性强，透过血脑屏障的可能性更大。以 HER2CLIMB、LANDSCAPE、TBCRC-022 等为代表的一系列研究[51-53]也证明了其对 HER2 阳性乳腺癌脑转移患者的有效性。吡咯替尼也在乳腺癌脑转移患者中获得了显著的疗效。由河南省肿瘤医院闫敏教授牵头的 II 期单臂 PERMEATE 研究探索了吡咯替尼联合卡培他滨在 HER2阳性乳腺癌脑转移患者中的疗效，结果显示在新
发脑转移未经局部放疗的 HER-2 阳性晚期乳腺癌
患者和经局部放疗后进展的脑转移患者中，两组的ORR分别为74.6%和42.1%[54]。
ADC 类药物也在 BCBM 患者中展现出了显著疗效。EMILIA 研究中也纳入了 95 例接受过治疗无症状的 BCBM 患者[55]，回顾性分析发现 T-DM1相较于拉帕替尼联合卡培他滨相比，可以显著延长 BCBM 患者的 OS。KAMILLA 研究[56]的亚组分析也显示，在基线脑转移灶稳定的 126 例患者中，有84 例患者在 T-DM1 治疗期间脑转移病灶缩小，也证实了 T-DM1 在 BCBM 患者中的有效性。而新型ADC药物T-DXd也在多项重磅临床研究的亚组分析中展现了其对乳腺癌脑转移的有效性。DESTINY-Breast01 试验[46]的脑转移亚组分析结果显示，在 24 例基线时具有中枢神经系统转移史的患者，接受 T-DXd 治疗的 ORR 高达 58.3%，PFS 和 DoR 分别为 18.1 个月和 16.9 个月，有 41.2% 的患者可观察到脑部病灶的缩小。DB-03 试验[43]中对于基线伴脑转移患者，T-DXd 组与 T-DM1 组的中位 PFS 分别为 15 个月和 3 个月，并且颅内进展率显著较低，分别为 2.8% 和22.2%，前者的颅内完全缓解率达27.8%，该亚组数据进一步证实了T-DXd 对于稳定性乳腺癌脑转移患者的显著疗效。另外T-DXd 治疗活动性脑转移患者的 II 期TUXEDO-1试验[57]，入组新诊断或将局部治疗后影像学进展的 15 例BCBM 患者，在中位随访12 个月后，通过 RANO-BM评估的颅内缓解率达73.3%(95%CI:48.1%~89.1%)，其中有 2 例达完全缓解。II 期的 DEBBRAH研究[58]显示，局部治疗后稳定性脑转移患 者(队列 1)接受 T-DXd 治疗，16 周的 PFS 率为87.5%；对于活动性脑转移患者(队列 2 和队列3)，颅内客观缓解率为 46.2%。研究结果表明，T- DXd 不仅在稳定性脑转移患者中有效，对于活动性脑转移的乳腺癌患者同样也有优异的表现。作为大分子靶向化疗偶联药物，T-DXd 出色的颅内药效也给人们带来新的讨论。笔者认为颅内转移后血脑屏障的破坏以及血脑肿瘤屏障的不稳定性，给予大分子药物进入颅内创造了机会，而 T-DXd 的高效价则提升了其颅内抗肿瘤表现。当然其高效抗瘤可能诱发的免疫活性增强也可能进一步增强这一效果。其中机制有待后续深入研究。就目前而言，T-DXd 对中枢神经系统转 移的高效性也将改变人们固有的思维，提供更多样的治疗选择。
颅脑作为 HER2 阳性晚期乳腺癌的常见转移部位，其临床症状重，预后差，严重影响患者的生活质量，增加死亡率。如何有效地预防或延迟脑转移的发生可能是当下的另一研究重点，而小分子TKI 可能在预防脑转移发生方面具有独特的效能。在早期 HER2 阳性乳腺癌治疗的相关临床研究数据来看，治疗组同对照组的中枢神经系统复发率相似(2%左右) ，而奈拉替尼的延长强化治疗与安慰剂相比，中枢神经系统绝对获益增加了1.4%，可有效降低中枢神经系统转移风险[59]。在晚期研究中，尽管一线的 THP 方案改善了患者至发生脑转移的时间[39]，但随着治疗线数的增加，HER2 阳性乳腺癌脑转移的发生率也逐渐增加，且预后渐差[60]。根据 PHENIX 研究数据，使用吡咯
替尼组较对照组发生脑转移的比例降低(1.2% vs. 3.6%)。未来能否通过早期使用TKI以预防脑转移发生将成为晚期乳腺癌解救治疗中的另一关注焦点。由本中心牵头的一项探索吡咯替尼联合曲妥珠单抗用于 HER-2阳性晚期乳腺癌一线TH(P)治疗后维持治疗的单臂、多中心、真实世界观察性研究，探索吡咯替尼的维持治疗能否有效降低晚期HER2阳性乳腺癌患者的中枢神经系统转移风险目前也在进行中。期待未来更多的循证证据可以进一步改进对晚期乳腺癌的药物合理安排，贯彻全程管理原则，降低颅内转移发生
及进展风险，提高患者生存率、改善生活质量。
抗 HER2 靶向治疗的未来展望
HER2 阳性乳腺癌的治疗是以抗 HER2 靶向药物为基础的联合治疗方案，目前探索不同联合治疗方案也是未来治疗发展的重要方向之一。抗HER2 靶向药物联合免疫检查点抑制剂有望成为HER2 阳性乳腺癌治疗的新策略。新辅助治疗阶段中有 Neo-PATH 研究[61]，其设计了用免疫检查点抑制剂阿替利珠单抗代替卡铂联合多西他赛和曲帕双靶在早期 HER2 阳性乳腺癌新辅助治疗的有效性和安全性，经 PATH 方案治疗后总体 pCR率达 61%，其中，激素受体阴性(HR- vs. HR+:77%vs. 44%)、PD-L1 阳性表达(PD-L1+ vs. PD-L1-:100% vs. 53%)的患者pCR显著升高。但由于PD-L1+例数较少，该现象是否提示免疫治疗在 PD-L1阳性人群中疗效较高仍有待进一步研究证实。同时该方案在疗效相当的前提下毒副作用可控，3-4 级毒副作用发生率明显低于目前 TCbHP 方案相关研究的报道。而在晚期治疗阶段中，KATE2研究[62]比较了T-DM1联合阿替利珠单抗对比安慰剂在既往接受过曲妥珠单抗和紫杉类治疗的HER2 阳性晚期乳腺癌患者的疗效和安全性，尽管二者联用没有显著改善 PFS 和 OS，但是在 PD-L1亚组和 HR 阴性亚组中，有生存获益趋势。对于PD-L1+的患者是否有更好的疗效，还要关注正在进行的 III 期 KATE3 研究及其他相关研究。
对于 HR+/HER2+的三阳性乳腺癌患者，在新辅助治疗阶段中除前述的 WSG 系列研究外，由盛京医院刘彩刚教授牵头的MUKDEN01研究[63]中评估了全口服方案吡咯替尼联合达尔西利+来曲唑新辅助治疗早期三阳性乳腺癌患者的疗效和安全性，结果显示 pCR 率为30.4%，肿瘤残余负荷(RCB)0-1 比率为55.7%，ORR为87.4%。该方案全口服且去化疗，为部分不能耐受化疗患者提供新的治疗选择思路。而在晚期三阳性乳腺癌患者中，SYSUCC-002 研究[64]显示一线治疗使用曲妥珠单抗联合内分泌组非劣效于曲妥珠单抗联合化疗组，且毒副作用明显减少。另外后线的 MonarcHER 研究[65]中阿贝西利+曲妥珠单抗+/- 氟维司群与化疗+曲妥珠单抗相比有生存获益的趋势，在内在亚型的探索性分析中，Luminal 型比非 Luminal 型有更好的 PFS 和 OS 相关。因此，抗 HER2靶向治疗的新型联合治疗方案，无论是免疫治疗还是联合内分泌治疗，都亟待探索更多准确的生物标志物，作为疗效预测指标及指导治疗方案选择的重要参考，而这也是精准医疗时代的重要任务。
早期 HER2 阳性乳腺癌治愈率逐步提高，但仍存在一定比例的患者在现今双靶时代下复发转移[13]，因此对于具有高复发风险因素的 HER2阳性乳腺癌患者，仍有未被满足的治疗需求。小分子 TKI 在辅助强化治疗中的探索也是未来关注的重点，尽管 ExteNET 研究中奈拉替尼获得了阳性结果，但该研究开展时间较早，纳入的是接受曲妥珠单抗单靶治疗的患者，与目前曲帕双靶标准治疗的实际情况有所出入。由复旦大
学附属肿瘤医院邵志敏教授牵头的吡咯替尼强化辅助治疗研究包含了曲帕双靶治疗的患者，目前正在进行中，吡咯替尼在各个病程中的亮眼表现也足以让我们对该研究结果充满信心和期待。
结语
在过去 20 年间，乳腺癌的抗 HER2 靶向治疗取得了突飞猛进的发展，极大地改善 HER2 阳性乳腺癌患者的预后。以曲妥珠单抗治疗为基础，早期针对高危患者进行强化治疗，晚期对靶向治疗方案合理排兵布阵，最大提高 HER2 阳性乳腺癌患者预后，改善生活质量，是当前精准治疗时代下最重要的课题。然而，靶向治疗的原发或继发耐药仍然是令人困扰的问题，如何利用小分子TKI、单克隆抗体、新型 ADC 药物等更有效的抑制HER2 信号传导通路是目前研究的热点。最后，HER2 阳性乳腺癌脑转移的管理也是一个重大挑战，迫切需要新药研发和临床试验设计的创新。未来也期待更多药物及其循证证据，为 HER2 阳
性乳腺癌患者提供更多治疗选择和更多治愈可能!
参考文献：略
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