2023年9月9日-9月12日，由国际肺癌研究协会（IASLC）举办的第24届世界肺癌大会（WCLC）在狮城新加坡胜利召开。作为肺癌领域最负盛名的学术盛会之一，本次大会汇集了来自全球100多个国家的7000多名专业人士，聚焦于肺癌的最新前沿进展，共同商讨肺癌发展前景。基于此，【肿瘤资讯】特制定WCLC会后WE TALK系列内容，力邀国内外知名肺癌领域专家、学者进行深入会谈，以全面且透彻的视角进一步详解会议的精彩内容并探讨领域发展前景。
本次大会上美国MD安德森癌症中心乐秀宁教授报告的VISION研究的最新研究数据证实MET外显子14跳跃突变（METex 14跳突）NSCLC患者经MET抑制剂治疗后靶向继发MET突变和旁路通路激活是潜在的耐药机制。为深入探究生物标志物及相关研究对肺癌领域罕见靶点临床诊疗的意义，本期WE TALK特邀广东省人民医院吴一龙教授和浙江大学医学院附属第二医院夏旸教授、乐秀宁教授立足领域前沿，漫谈MET变异发展历程，探讨罕见靶点NSCLC领域最新进展，分享临床实践经验，共谋精准靶向治疗研究方向。现将对谈内容整编如下，以飨读者。
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朝花夕拾溯源流
MET通路突变特征系统全梳理
Q1：间充质-上皮转化因子（MET）14外显子跳跃突变是非小细胞肺癌（NSCLC）中继表皮生长因子受体（EGFR）、KRAS、间变性淋巴瘤激酶（ALK）后第4个最常见的独立致癌因素，同样也是NSCLC患者的独立预后因素。您能否给我们简单介绍一下近年来MET靶向治疗有那些进展？
吴一龙教授：大家好，我是广东省人民医院的吴一龙，今天非常高兴能够同来自美国的乐秀宁教授和来自浙大的夏旸教授一起来聊一聊关于MET的话题。我们团队一直持续探索并开展MET靶点通路异常NSCLC领域的相关研究。既往，我们最初认识到MET通路异常在EGFR驱动基因阳性NSCLC患者靶向治疗耐药后出现的MET扩增。因此，我们团队在过去投入大量的精力来研究EGFR‑TKIs耐药后继发MET扩增NSCLC患者的联合治疗策略。但用于MET扩增的检测方法较为多样，且扩增的阈值界定因检测方法而异，故其研究进展相对缓慢。
随着MET通路研究的不断深入和基于RNA的第二代测序技术（NGS）的快速发展，METex 14跳突很快被发现并被明确为驱动基因突变。过去几年针对METex 14跳突的靶向治疗实现了迅猛发展，并改善了患者临床获益。但MET通路异常的探索之路并未止于此，MET融合改变随后被发现，因其发生的频率较METex 14跳突更为罕见。因此，目前MET融合的研究仅见于个案报道。此外，MET过表达亦在NSCLC肿瘤发生中扮演了不同的角色。ASPiRATION研究发现了MET过表达可能与扩增、突变或融合在肿瘤的发生发展中出现重叠。
综上所述，我们可以发现与其他多种原癌基因相比，不同类型的MET基因变异：扩增、突变、融合和过表达这4种异常改变均可导致NSCLC的发生。未来还要开展更多的工作来改善MET通路异常的精准靶向治疗。
高山流水博采长
NSCLC罕见靶点人群临床获益实现再飞跃
Q2：近年来非小细胞肺癌靶向治疗发展迅速，其中MET14号外显子跳跃突变也成为靶向用药的研发热点。能否请您介绍一下目前针对MET14号外显子跳跃突变有哪些最新研究进展？
夏旸教授：正如吴老师所说，NSCLC中MET信号通路最常见的改变类型主要是MET扩增、METex 14跳突和融合等。目前在MET通路上的靶向治疗主要分为这几大类：
第一大类就是我们说的小分子的酪氨酸激酶抑制剂，也就是MET-TKI。MET-TKI从传统的IA类克唑替尼、以及我们团队跟乐教授一起合作研究的恩沙替尼均在MET 14号外显子跳跃突变的NSCLC患者中展现出良好的抗肿瘤活性。而经典的高选择性IB类的MET抑制剂，如卡马替尼、特泊替尼、赛沃替尼以及新近在中国特有的谷美替尼等MET-TKI，都表现出了良好的临床疗效。除此之外，抗MET抗体类药物也在不断发展，如Amivantamab（埃万妥单抗）是一种具有免疫细胞导向活性的EGFR/MET双特异性抗体。除此以外，以Telisotuzumab vedotin (Teliso-V)为代表的MET-ADC（抗体-偶联药物）研究目前正在积极开展中。今年WCLC上针对EGFR和C-MET双特异性的ADC药物研究数据陆续公布，都展现出了临床前和部分的临床疗效。研究MET通路在NSCLC中的机制及靶向治疗是一个繁荣发展、充满活力和希望的领域。
Q3：靶向治疗为驱动基因阳性非小细胞肺癌患者带来了革命性的突破，针对罕见靶点突变如MET、ALK等，虽然已有针对性靶向药物，但目前临床诊疗仍存在诸多困难和挑战。能否请您也谈一谈MET14号外显子跳跃突变的最新研究进展，并分享一下ALK罕见位点开发的困难与机会？
乐秀宁教授：大家好，我是来自MD安德森癌症中心的乐秀宁。今天很高兴能够和夏老师和吴教授借助这个机会共同探讨当下迅速发展的NSCLC罕见靶点领域相关研究。鉴于当前的研究发现，未来针对MET、ALK等罕见靶点的探索可从以下方面展开：
第一， 针对MET14外显子跳跃突变的治疗，现有的小分子MET-TKIs可以取得的反应率约是50%，无进展生存期（PFS）为8-12个月。这一疗效较前已显著提升患者获益，但就临床工作者而言，我们期待可以通过加强小分子MET-TKIs药物研发、尝试在MET 14外显子跳跃突变NSCLC患者中开展一线靶向治疗，进而为患者带来更好的预后。
第二个方面是开展MET耐药机制的深入探索。相较于EGFR和ALK等肿瘤驱动基因研究的成熟发展，MET信号通路的异常改变有待明确认识。对于抑制和逆转MET-TKI的耐药及抗体药物治疗后产生的继发性耐药具有重要意义。
第三点是从MET基因改变的特异性角度出发。正如前面吴教授指出的MET基因变异形式具有多样性，其4种异常改变既能够以共突变的方式共同驱动MET通路异常活化，又可以各自作为独立的驱动基因导致NSCLC的发生发展。因此，后续的研究应当不仅仅局限于MET14外显子跳跃突变，而需要进一步开展针对具有MET其他类型变异或共突变NSCLC患者的临床试验研究。通过精准分层，实现MET突变NSCLC患者的个体化治疗，实现更好的治疗效果。
大道至简可有为
ALK-TKI联合治疗策略制定需深思
夏旸教授：我们知道对于罕见突变来说，精准地把病人挖掘出来，是非常非常重要的。因此精准的检测是很重要的保障和前提。我们先请教一下吴老师，因为您领导了MET领域里非常多重要的工作和研究，您对罕见靶点的研究开展有什么建议或者觉得未来的方向是什么？
吴一龙教授：随着NSCLC的诊疗进入“精准医学”新时期，对于ALK、MET等与靶向治疗相关的驱动基因检测经历了3个阶段的演进历程。PCR（聚合酶链式反应）技术是最早且最常用的针对肿瘤组织标本的基因突变或插入/缺失突变进行检测的方法。但存在一定的局限性：只能检测目前已知的几个热点基因的异常，而无法发现新的活着未知的基因异常。NGS（Next-generation sequencing,第二代测序）是基于PCR和基因芯片发展而来的DNA测序技术。NGS的检测技术与传统的PCR测序相比优势明显，可以更为全面地检测到罕见靶点的各种变异类型，实现了大规模、高通量测序的目标，是相对于传统DNA测序的一大进步。但NGS技术亦有其缺点：首先在DNA水平检测融合基因是相对低效的，再者NGS技术操作过程复杂且价格昂贵，导致它的普及应用受限。因此，当前对于通过多基因NGS 检测未发现驱动基因突变的患者，建议行RNA-NGS检测，能够有效地检出包含融合事件在内的多种变异类型。基于融合基因生物学特点，推荐使用在DNA水平上联合RNA水平测序的技术进行融合基因的检测。
夏旸教授：乐教授，您认为免疫组化检测在MET异常研究中有何价值？
乐秀宁教授：免疫组化（IHC）检测或对基于抗体药物治疗的疗效预测更相关。IHC检测便宜且快捷。此外，目前正在开展多种MET相关的ADC药物，入组相关临床研究也需要IHC检测MET过表达相对而言，NGS可同时检测多个靶点的异常，包括METex 14跳突、MET扩增和MET融合等，检测覆盖的靶点更为全面。因此，临床的实际应用中，根据患者需求在条件允许的情况下，可考虑同时行IHC和NGS检测，两者结果互为补充，以进一步指导个体化治疗决策的制定和修正。
履践至远功将成
ALK通路靶向治疗围手术期探索展蓝图
夏旸教授：还有第二个问题，我们知道在EGFR的领域里，TKI联合治疗的策略制定是经过长期的摸索和实践后逐步确立起来的。您觉得在ALK领域里面TKI联合治疗未来的发展方向是什么？
吴一龙教授：随着ALK阳性NSCLC治疗的不断发展，一代、二代以及三代ALK-TKI已经陆续上市并用于临床实践，形成了“三代同堂”的临床治疗格局。正是凭借着高效的靶向药诞生，ALK阳性NSCLC患者的治疗获益在第三代ALK-TKI的应用中实现了质的飞跃，生存时间显著延长，走向了慢病化时代。面对ALK-TKI百花齐放的新局面，在疗效相当的前提下，临床医生在诊疗中制定有效的治疗方案时应根据使用的便捷性、药物经济学和安全性等因素综合考量，以精简高效为治疗理念，提升精准治疗的水平，为患者选择最合适的治疗药物，从而使患者获益最大化。
此外，小分子ALK-TKI治疗后不可避免出现的耐药问题以及在临床诊断中，除了单纯突变的患者以外，共突变亦常见于NSCLC患者。因此靶向药物联合治疗是否可可行？如何在保证疗效的情况下降低毒性反应都是临床当下和未来需要特别关注的方向，后续应不断开展相关临床试验进行探索与解答。
夏旸教授：乐教授，请您分享您在美国临床实践中的心得体会。
乐秀宁教授：我非常同意吴教授的观点。在针对MET、ALK等罕见靶点突变的NSCLC过程中，应加强基因生物标志物检测，从而在治疗早期为患者精准合理地布局靶向药物治疗策略。此外，MET扩增或表型改变等复合突变可发生于患者的治疗过程中，因此重复基因检测可能会发现新的可靶向的基因编译或者信号通路改变，以指导临床医生根据患者个体的病情进展及时调整方案，如考虑联合其他药物增强治疗等，进而为患者提供更多的生存获益，最大限度地提高患者的生存治疗。
临床实践中，针对MET 14号外显子跳跃突变NSCLC患者采用TKI联合治疗时，面对的挑战主要是它的副作用，尤其是外周水肿的发生率较高。因此在使用中需要注意其安全性。总体而言，对于MET 14号外显子跳跃突变的患者，在选择一线治疗方案时，应考虑到个体差异性和治疗耐受性。
夏旸教授：最后请教吴老师一个问题，您和您的团队在全球范围内开展了多项围手术期的NSCLC靶向治疗临床研究。您请您谈谈ALK这一领域的围术期靶向治疗与经典靶点EGFR研究的差异。
吴一龙教授：既往的III期ADAURA研究探索了第三代EGFR-TKI在辅助治疗IB-IIIA期EGFR突变阳性完全切除术后NSCLC患者的疗效和安全性，其阳性结果提示了靶向治疗作为新辅助治疗方案是可行的，开启了EGFR阳性NSCLC辅助靶向治疗的时代。针对ALK这一罕见突变靶点，因缺乏大型随机试验结果的数据佐证，目前尚无针对早期ALK阳性NSCLC的ALK抑制剂获批。由我们团队主导并开展的全球临床III期随机对照试验---ALINA研究，头对头对比了第二代ALK靶向药和以铂为基础的标准辅助化疗，在可切除的IB-IIIA期ALK阳性NSCLC患者中的疗效和安全性。最近刚刚公布的中期分析结果表明，与标准化疗相比，使用二代ALK靶向药辅助治疗完全可切除的IB-IIIA期ALK阳性NSCLC患者，可以降低患者的疾病复发和死亡风险。ALINA研究的详细阳性结果数据和安全性分析报告随后将于今年的ESMO会议上予以公布，让我们拭目以待！期待这一数据结果为ALK阳性NSCLC术后辅助靶向治疗提供新循证医学证据。总之，我们相信在未来，靶向治疗的更低毒性、更好的有效率或将为临床提供更好的治疗选择并带来更好的预后。
总结
会谈尾声，吴一龙教授强调近几年，随着NSCLC靶向治疗的额不断发展，从基因或基因组学的分型角度治疗逐步成为临床NSCLC领域精准治疗的关键因素。对于驱动基因阳性的患者，新增多种常见靶点和包括ALK融合和MET突变等在内的罕见靶点的一线治疗药物。考虑肿瘤的异质性以及靶向疗法产生的继发性耐药性问题，分子分型检测能准确且快速地筛选出可从靶向治疗获益的人群，是诊疗中实现不同NSCLC亚群患者长期应答的首选方案。更好地了解NSCLC分子机制可指引临床走向真正的个性化精准医疗时代，从而为更多NSCLC患者提供兼具生存时间与生活质量的多维度获益。
排版编辑：Jessica
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