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北肿消化内科|肿瘤热门靶点介绍：LAG-3

2023年09月21日

来源：北京大学肿瘤医院消化内科

结直肠癌的流行病学

在全球范围内，结直肠癌（colorectal cancer, CRC）是第3大常见的恶性肿瘤，居恶性肿瘤死因第2位，居所有疾病和伤害死因第16位，已成为严重威胁人类健康的公共卫生问题。国际癌症研究署发布的数据显示，2020年全球恶性肿瘤新发病例数为1930万，死亡病例数约1000万，其中结直肠癌新发病例数为188万，约占全部恶性肿瘤发病的9.7%，死亡病例数达91.6万，约占全部恶性肿瘤死亡的9.2%。结直肠癌在我国全部恶性肿瘤中发病数居第2位、死亡数居第4位。

尽管结直肠癌早筛在不断推行，但近25%的患者在诊断时候就已经处于转移的晚期阶段(mCRC)，5年生存率从早期的65%以上降至14.3%。

晚期结直肠癌的治疗方案

肠癌晚期通常指肿瘤较大，无法通过手术方式彻底切除或肿瘤已经发生转移，转移到肝脏、肺脏、骨头、脑部或腹腔等。晚期肠癌较难通过单纯手术的方式进行治疗，通常需通过药物治疗控制肿瘤，可以治疗晚期肠癌的药物主要分为以下：

此类患者一线治疗时，要选择以多药化疗为基，化疗方案可以分为：（1）含奥沙利铂的化疗；（2）含伊立替康的化疗；（3）含奥沙利铂+伊立替康的化疗。一线治疗方案, 通常会选择两种甚至三种化疗药物联合，常用的初始标准组合方案如:化疗方案±贝伐单抗/西妥昔单抗/帕尼单抗。

如果患者出现疾病进展或不可耐受的毒性时，就需要换一个治疗方案，即进入二线治疗。二线治疗通常也是首选化疗与靶向治疗联用:（1）改用一线没有使用的化疗联合方案或者化疗单；（2）在二线（1）方案的基础上再联合抗血管生成药物；从三线治疗开始属于后线治疗，通过综合考量制定的一线、二线治疗方案在临床实践中使患者的生存时间得到了一定程度的延长，疾病进展后患者对三线治疗的需求也在逐步提升。

LAG-3的介绍

在晚期结直肠癌的后线治疗中，免疫疗法是目前治疗中一种主要的方式。尤其是检查点抑制剂，通过解除肿瘤和T细胞之间的相互作用，CTLA4抗体和PD1/PDL1抗体的联用是目前在临床上被证明具优效的免疫治疗策略。目前CTLA4和PD1抗体各自的作用机制已经被研究的很详细，且有较好的安全性与有效性。而LAG-3成为继 PD-1/PD-L1 及 CTLA-4 后第三个应用于临床的免疫检查点。

LAG-3诞生至今已有约30年的历史。1990年左右，巴黎的免疫学家Frédéric Triebel教授在NK细胞系中克隆出了一个受体，并给它取名为淋巴细胞激活基因3，即LAG-3。

LAG-3它是I型跨膜蛋白，在幼稚T细胞表面并不表达，但随着抗原的刺激，它会在CD4和CD8+T细胞上表达，而表达水平越高，其免疫抑制力也越强。在病毒和细菌等抗原的长期刺激下，LAG-3和其它一些抑制性的共受体会在这些T细胞表面持久表达，导致这些细胞的耗竭。另外，研究还发现，抑制LAG-3可以重塑耗竭T细胞的活力。

此外，LAG-3并不是一个简单的免疫检查点蛋白。在不同的细胞上，它会具有截然不同的功能。在T细胞表面，LAG-3是一个与T细胞相关联的共抑制性受体，对于激活的T细胞有着抑制作用。当CD8+T细胞表面的LAG-3结合了II类MHC（主要组织相容性复合体）分子时，如果T细胞受体还结合了抗原呈递细胞表面的I类MHC分子，那么LAG-3就会终止下游的钙信号，导致细胞因子生产的减少，以及免疫反应的衰退。这样的负反馈机制能在不需要免疫反应的时候很快将其关闭。正因如此，针对LAG-3的抗体能抑制其抑制性功能，使得CD8+T细胞能针对癌细胞产生更好的细胞毒性反应。

基于这一机制，在LAG-3发现三十年后的今天，终于有企业研发了LAG-3抗体瑞拉利单抗（relatlimab），这是一种抗LAG3的全人源IgG4单克隆抗体，它主要与抗PD-1单抗纳武利尤单抗注射液（Nivolumab）联用治疗晚期结直肠癌。

责任编辑：肿瘤资讯-Bree
排版编辑：肿瘤资讯-Astrid

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2023年09月21日

郭飞

丰城矿务局总医院 | 外科

在晚期结直肠癌的后线治疗中，免疫疗法是目前治疗中一种主要的方式。尤其是检查点抑制剂，通过解除肿瘤和T细胞之间的相互作用，CTLA4抗体和PD1/PDL1抗体的联用是目前在临床上被证明具优效的免疫治疗策略