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法国乔治·蓬皮杜欧洲医院胃肠肿瘤科主任Julien Taieb受邀专访: 生物标志物指导下结直肠癌治疗的下一步探索重点是什么?

2023年09月14日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

生物标志物驱动的新型分子治疗开辟了结直肠癌（CRC）治疗的新格局，靶向药物为既往难治的CRC亚型提供了更多治疗可能性。

2023年9月6日，欧洲内科肿瘤学会（ESMO）旗下平台ESMO Daily Reporter特邀法国乔治·蓬皮杜欧洲医院胃肠肿瘤科主任Julien Taieb接受专访¹。

作为2023年版ESMO结直肠癌临床实践诊疗指南的共同编写成员，Dr.Taieb表示，CRC与其他实体瘤一样，正在步入精准治疗的道路，但目前需深入探究并克服当前障碍。

图.Dr.Taieb（来自ESMO官网）

分子生物学进展如何推动CRC治疗及预后改善？

近些年来，分子药物治疗取得了显著进展。DNA错配修复缺陷/微卫星高度不稳定（dMMR/MSI-H）亚型占非转移性CRC的10-15%，占转移性CRC的5%。2015年，Dung T Le等²发表于New England Journal of Medicine（NEJM）的研究证实：与错配修复完整（pMMR）相比，dMMR肿瘤对于程序性细胞死亡受体-1（PD-1）抑制剂治疗更为敏感。2020年，再登NEJM的KEYNOTE-177试验³证实，相较于化疗，MSI-H/dMMR转移性CRC接受PD-1单抗一线治疗的疗效更好，基于此，PD-1单抗获美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于MSI-H/dMMR晚期CRC的一线治疗。

2023年，SAMCO-PRODIGE 54试验结果⁴刊登于JAMA Oncology,表明与化疗相比，dMMR/MSI转移性CRC患者接受程序性细胞死亡蛋白-配体1（PD-L1）二线治疗后无进展生存期显著改善。

部分dMMR/MSI-H CRC出现针对免疫治疗的原发性或继发性耐药，但目前约1/3患者接受免疫治疗后长期获益，生存期超过2年。然而，免疫治疗的持续获益时间、原发性及继发性耐药机制仍是亟待解决的课题。

值得注意的是，新辅助免疫治疗正在兴起。2022年欧洲内科肿瘤学会（ESMO）大会上，Chalabi M等⁵公布了NICHE-2试验结果，该试验表明，可切除dMMR CRC术前接受新辅助免疫治疗，不仅有助于患者接受手术治疗，而且可降低术后复发、改善预后。新辅助免疫治疗未来或将改变早期至晚期结直肠癌的治疗格局，以IMOTHEP⁶为代表的在研试验数据值得期待。

CRC精准治疗中富有挑战的靶点有哪些？

BRAF突变CRC人群预后较差，且BRAF抑制剂单药治疗效果不佳。正如BEACON Ⅲ期试验⁷所示，BRAF抑制剂+EGFR单抗±MEK抑制剂二线及以上治疗可改善BRAF^V600E突变阳性转移性CRC的总生存期（OS）、客观缓解率（ORR）和无进展生存期（PFS）。因此，旨在探究BRAF抑制剂+EGFR单抗±化疗在同一人群一线治疗疗效及安全性的Ⅲ期BREAKWATER试验⁸值得期待。

既往，RAS突变CRC亚型被认为是治疗相对棘手的人群，微卫星稳定状态（MSS）、RAS突变CRC患者接受EGFR抑制、BRAF抑制或免疫治疗效果均不佳。这一僵局已被新型KRAS^G12C抑制剂的问世打破。多项I期试验对于KRAS^G12C抑制剂例如sotorasib、adagrasib和divarasib的安全性及活性进行测试，并尝试将KRAS^G12C抑制剂与EGFR单抗联合使用。据报道，接受上述方案的CRC患者PFS约为6个月，既往经治的CRC中同样有反应，这是令人欣喜的。上述结果将有待CodeBreak 300试验⁹加以验证。

在结直肠癌中，KRAS^G12C突变亚型仅占3%，KRAS^G12V和KRAS^G12D突变亚型占10-12%，更为常见，因此，未来针对KRAS^G12V和KRAS^G12D突变的药物研发将至关重要。

预测CRC精准治疗未来重大进展

首先，生物标志物检测将继续影响CRC的治疗方式，尤其是在转移性CRC中，基于不同分子亚型的CRC治疗方案将截然不同。同样，在早期CRC中探究辅助/新辅助免疫或靶向治疗的疗效亦较为重要。

其次，使用循环肿瘤DNA（ctDNA）指导辅助治疗、对部分患者免除化疗是另一个重要方向。2022年，Jeanne Tie等公布的DYNAMIC试验¹⁰结果令人印象深刻：ctDNA指导下的Ⅱ期结肠癌患者可免除辅助化疗，且不影响复发生存率。除澳大利亚外，全球各国家和地区都在进行许多相关试验。

当前CRC精准治疗的主要难点

使用下一代基因测序（NGS）能帮助医生识别肿瘤生物标志物，因此，欧美国家的许多医疗中心已将其纳入常规检测。与传统的分子检测相比，NGS可及，但存在监管问题。首先，NGS造成欧美国家的多中心临床试验分子谱分析的集中化趋势，因为NGS并非在单个中心进行，因此会延长患者基于NGS结果的治疗等待时间；再者，欧盟制定的实验室质量控制及认证程序将加大学术实验室进行NGS检测的难度，延长NGS检测时间。尽管这些问题与患者治疗无直接关系，但对肿瘤学研究进展是至关重要的。

参考文献

1.Treating colorectal cancer in the biomarker era – what’s next? Daily Reporter https://dailyreporter.esmo.org/spotlight/treating-colorectal-cancer-in-the-biomarker-era-what-s-next.
2.Le, D. T. et al. PD-1 Blockade in Tumors with Mismatch-Repair Deficiency. N Engl J Med 372, 2509–2520 (2015).
3.André, T. et al. Pembrolizumab in Microsatellite-Instability–High Advanced Colorectal Cancer. N Engl J Med 383, 2207–2218 (2020).
4.Avelumab vs Standard Second-Line Chemotherapy in Patients With Metastatic Colorectal Cancer and Microsatellite Instability: A Randomized Clinical Trial | Colorectal Cancer | JAMA Oncology | JAMA Network. https://jamanetwork.com/journals/jamaoncology/fullarticle/2808072.
5.Neoadjuvant immunotherapy in dMMR colon cancer. Daily Reporter https://dailyreporter.esmo.org/esmo-congress-2022/gastrointestinal-cancers/neoadjuvant-immunotherapy-in-dmmr-colon-cancer-a-paradigm-shift.
6.Centre Leon Berard. Immunotherapy in MSI/dMMR Tumors in Perioperative Setting. https://clinicaltrials.gov/study/NCT04795661 (2023).
7.Tabernero, J. et al. Encorafenib Plus Cetuximab as a New Standard of Care for Previously Treated BRAF V600E–Mutant Metastatic Colorectal Cancer: Updated Survival Results and Subgroup Analyses from the BEACON Study. JCO 39, 273–284 (2021).
8.Kopetz, S. et al. BREAKWATER: Randomized phase 3 study of encorafenib (enco) + cetuximab (cetux) ± chemotherapy for first-line (1L) treatment (tx) of BRAF V600E-mutant (BRAFV600E) metastatic colorectal cancer (mCRC). JCO 39, TPS3619–TPS3619 (2021).
9.Amgen. A Phase 3 Multicenter, Randomized, Open-label, Active-controlled Study of Sotorasib and Panitumumab Versus Investigator’s Choice (Trifluridine and Tipiracil, or Regorafenib) for the Treatment of Previously Treated Metastatic Colorectal Cancer Subjects With Kirsten Rat Sarcoma (KRAS) p.G12C Mutation. https://clinicaltrials.gov/study/NCT05198934 (2023).
10.Tie, J. et al. Circulating Tumor DNA Analysis Guiding Adjuvant Therapy in Stage II Colon Cancer. N Engl J Med 386, 2261–2272 (2022).

责任编辑：肿瘤资讯-Bree
排版编辑：肿瘤资讯-Astrid

2023年09月14日

刘红丽

济宁市肿瘤医院 | 肿瘤内科

在结直肠癌中，KRASG12C突变亚型仅占3%，KRASG12V和KRASG12D突变亚型占10-12%，更为常见，因此，未来针对KRASG12V和KRASG12D突变的药物研发将至关重要。

2023年09月14日

崔艳东

叶县人民医院 | 肿瘤科

法国乔治·蓬皮杜欧洲医院胃肠肿瘤科主任Julien Taieb受邀专访

2023年09月14日

李景贺

深圳市龙华区人民医院 | 肿瘤内科

在结直肠癌中，KRASG12C突变亚型仅占3%，KRASG12V和KRASG12D突变亚型占10-12%，更为常见，因此，未来针对KRASG12V和KRASG12D突变的药物研发将至关重要。