合并门静脉高压是很多肝癌患者的常态。据统计，我国肝细胞癌（HCC）患者中合并门静脉高压者占15%~20%［1］。由于缺乏有效的治疗措施，长期预后较差，且治疗过程中易发生上消化道出血及肝功能衰竭等并发症，临床处理十分棘手[2]。手术仍然是目前肝癌治疗的主要方案之一，但需要根据患者的综合情况谨慎确定术式，并充分做好围手术期准备工作。而对于不可耐受根治性切除的肝癌患者，可以采取局部治疗、放疗、系统治疗等方法，控制疾病进展，改善患者生活质量[3]。为进一步探索肝癌合并门静脉高压患者的治疗方案，探讨系统治疗药物应用于肝癌合并门静脉高压患者的可能性，本文特邀空军军医大学唐都医院鲁建国教授进行探讨与交流。
肝癌合并门静脉高压危害大，抗癌与降压需要统筹兼顾
空军军医大学唐都医院普通外科教授
主任医师、教授、医学博士，博士研究生导师
中国医师协会门脉高压专家委员会副组长
中华医学会普外分会门脉高压学组委员
中国医师协会肝癌专业委员会常委
中国医师协会外科医师分会机器人外科医师委员会委员
国际肝胆胰协会中国分会委员
陕西省医学会普外分会副主任委员
陕西省医学会腔镜外科分会副主任委员
全军肝胆外科专业委员会委员
《中国普通外科杂志》编委
《中国内镜杂志》编委
《腹腔镜外科杂志》编委
《中华外科杂志》特邀审稿专家
肝癌患者一旦合并门静脉高压，将严重影响患者生存，甚至死亡风险增加2倍[4]。由于肝癌的生物学特性和肝脏解剖学特点，肝癌细胞易侵犯肝内的脉管系统，尤其是门静脉系统，形成门静脉癌栓（PVTT），文献报道其发生率达44.0%~62.2%[5]。PVTT不仅会加重门静脉高压，还会造成肝内肿瘤播散，从而严重影响肝癌患者的预后，是肝癌患者死亡的主要原因。
另一个可能造成肝癌患者死亡的重要因素是食管静脉曲张破裂出血。数据显示，近50％的门静脉高压患者会出现食管、胃底静脉曲张，其病势凶险，约15%~28%肝癌患者因出血死亡，占肝癌直接死亡原因的第2位[6-8]。
因此，临床上进行治疗方案决策时，不仅要考虑肝癌的治疗，也要考虑门静脉脉高压带来的影响，尤其是需要充分评估食管静脉曲张破裂出血等易造成严重后果的情况。《门静脉高压合并肝细胞癌临床诊断与治疗中国专家共识（2022版）》中也明确指出，对肝癌合并门静脉高压的患者，须根据患者情况采取个体化的治疗方案，既要考虑肝癌的治疗，也要考虑门静脉高压的处理，须统筹兼顾[3]。总体而言，对于肝癌合并门静脉高压症患者而言，门静脉高压症的严重程度决定了患者所能采取的治疗措施及其预后。
手术治疗仍是主要治疗方案之一，但需综合考虑患者情况作出调整
手术治疗一直是肝癌患者常见、有效的治疗方法[9]。不过，肝癌合并门静脉高压患者是否可以手术、采取何种术式，在业界一直存在的争议。一方面，肝癌合并门静脉高压可能增加手术风险、术后死亡率和肝功能失代偿率[10]；另一方面，手术或许可以为患者带来相比其他治疗方法更大的生存获益。
针对符合肝切除手术标准的肝癌合并门静脉高压患者，通常有脾肿大、脾功能亢进的表现，导致血小板低、凝血时间过长等后果。研究证实，对于有肝硬化和门静脉高压的肝癌患者进行肝切除联合贲门周围血管离断术，可降低术后严重肝功能障碍（SPLD）发生风险及术后90天SPLD相关死亡率，并显著延长患者的总体生存[11]，因此对于此类患者，可考虑同时做贲门周围血管离断术，既能解决脾肿大、脾亢问题，也能部分降低门静脉压力，不过需要高度重视术后门静脉血栓风险。当脾脏切除风险较大时，也可考虑脾动脉结扎加冠状静脉离断术[12]。
肝癌合并门静脉高压患者的围手术期准备工作也十分重要，术前应常规行胃镜检查评估食管胃底静脉曲张情况，行白细胞、红细胞、PLT检测结合CT扫描评估脾脏大小和脾功能亢进情况，其中HPVG测量是准确的评估出血风险的准确方法[13]。
虽然在巴塞罗那（BCLC）分级中，严重的门静脉高压是肝切除术的禁忌证。但是结合我国国情，合并门静脉高压的肝癌患者接受肝切除术的情况时常存在。因此，选择合适的评估手段及手术方式可能是今后的重要研究方向。
对于不可手术或预防术后复发患者，TKI等系统治疗药物要进行合理的术前评估和术式选择
虽然门静脉高压并非肝癌患者进行肝切除治疗的绝对禁忌证，但手术过程仍然会破坏一些门静脉分支和肝功能，使门静脉压力进一步升高，进而导致术后肝功能衰竭、腹水的发生，其死亡率相比没有门静脉高压的肝癌患者要更高，生存率也更低。
目前，多部指南与共识中均明确指出，对于不能手术切除的肝癌合并门静脉高压患者，可以采用局部治疗、系统治疗、姑息治疗等方法，以期延长患者生存，提高生活质量。其中，对于直径<3cm的早期肝癌患者，可采取局部消融治疗；而对于有食管胃底静脉曲张出血、腹腔积液等门静脉高压并发症的早期肝癌患者，可先行食管曲张静脉套扎（EVL）或经颈静脉肝内门体分流术（TIPS）处理，然后再行消融治疗。当肝癌合并门静脉高压患者不适宜手术或局部消融治疗时，可选择肝动脉栓塞化疗（TACE），但同时应注意TACE治疗对门静脉高压的影响和对肝功能的损害。目前，肝癌合并门静脉高压患者进行肝动脉灌注化疗（HAIC）和放疗的相关研究报道较少，因此在局部治疗的选择中要注意保护肝功能，降低对门静脉高压症的影响。
有效的系统治疗可以减轻肿瘤负荷，改善肿瘤相关症状，提高患者生活质量，延长生存时间。如索拉非尼、瑞戈非尼等酪氨酸激酶抑制剂（TKI）药物，既是肝癌的一线或二线标准系统治疗药物，也能在一定程度上可抑制血管生成。值得注意的是，索拉非尼和瑞戈非尼在动物实验以及真实世界小样本临床研究中，已被证实具备短期内降低部分肝癌患者门静脉压力的作用，在治疗合并门静脉高压的肝癌患者时，可能更具合理性。
相关酪氨酸激酶抑制剂（TKI）药物可能降低门静脉高压，有望为患者带来更多获益
《门静脉高压合并肝细胞癌临床诊断与治疗中国专家共识（2022版）》[3]中指出，肝癌合并门静脉高压患者的治疗，必须兼顾门静脉高压的处理，应首选可以降低门静脉高压的治疗方案，避免选择明显加重静脉曲张或门静脉高压的治疗方案。综上所述，无法进行手术切除的肝癌合并门静脉高压患者，治疗时选择“抗癌+降压”二者作用皆有药物，可能比选择单纯“抗癌”或“降压”的效果要更好，当然这也需要进一步的研究来明确此类药物的降压幅度和预防出血的效果。
由于既往小样本临床研究已经证实索拉非尼可以在短期内，尤其是在1个月时间内，降低20%～30%患者的门静脉压力[14]。因此，对于门静脉压力较高尤其具有出血风险的肝癌患者，索拉非尼可为一线治疗优选。
在二线治疗方面，陆荫英教授团队开展的一项前瞻性队列研究结果显示，瑞戈非尼治疗后门静脉血流速度显著降低了25.3%，差异有统计学意义，且门静脉面积也明显减少[15]。此外，瑞戈非尼靶点丰富，不仅可全面抑制促血管生成靶点，且抑制下游通路RAF、减少血管生成，通过抗肝纤维化、肿瘤血管正常化、改善门脉血流动力学等多重机制降低门静脉高压，进而改善手术和TACE治疗结局，是肝癌合并门静脉高压患者二线TKI治疗的优选。另外值得一提的是，不同于其他二线TKI，瑞戈非尼对FGFR抑制能力弱，不会导致舒血管物质分泌不足，从而促进门静脉高压。期待未来随着研究的进一步开展，可以明确这一特性是否能够降低或不增加肝癌合并门静脉高压患者的出血风险，在降低门静脉压力的同时为患者带来更长、更安全的生存获益。
[1] 王卫东. 肝癌合并门静脉高压症的诊治现状[J]. 世界华人消化杂志, 2018, 26(24): 1429-1433.
[2] Shen ZF, Liang X. Current status of radical laparoscopy for treating hepatocellular carcinoma with portal hypertension[J]. World J Clin Cases, 2021, 9(11): 2419-2432.
[3] 中华医学会外科学分会脾及门静脉高压外科学组. 门静脉高压合并肝细胞癌临床诊断与治疗中国专家共识（2022版）[J]. 中国实用外科杂志. 2022, 42(4): 361-369.
[4] Berzigotti A, et al. Portal hypertension and the outcome of surgery for hepatocellular carcinoma in compensated cirrhosis: a systematic review and meta-analysis. Hepatology. 2015 Feb; 61(2): 526-36.
[5] Zhang ZM, Lai EC, Zhang C, et al. The strategies for treating primary hepatocellular carcinoma with portal vein tumor thrombus[J]. Int J Surg, 2015, 20: 8-16.
[6] 杨宁, 杨广顺. 原发性肝癌合并门静脉高压症的诊疗现状. 中华肝胆外科杂志, 2004,10(10): 711-714.
[7] 鲁建国, 高德明主编. 肝·门静脉高压症外科学[M]. 2011.
[8] European Association for the Study of the Liver. EASL Clinical Practice Guidelines for the management of patients with decompensated cirrhosis. J Hepatol. 2018 Aug; 69(2): 406-460.
[9] 何伟, 李斌奎, 元云飞. 肝细胞癌合并门静脉高压症治疗的争议[J]. 中华肝脏外科手术学电子杂志, 2019, 8(2): 87-90.
[10] Berzigotti A, Reig M, Abraldes JG, et al. Portal hypertension and the outcome of surgery for hepatocellular carcinoma in compensated cirrhosis: a systematic review and meta-analysis[J]. Hepatology, 2015, 61(2): 526-536.
[11] Fuchen Liu, et al. Simultaneous splenectomy improving the outcomes of patients with hepatocellular carcinoma, cirrhosis and portal hypertension treated with hepatectomy. Portal Hypertension & Cirrhosis. 2022 Mar 18; 1: 90-100.
[12] 陈孝平, 张志伟. 肝细胞癌外科治疗方法的选择与专家共识. 中华外科杂志, 2017: 55(01).
[13] 中华医学会外科学分会肝脏外科学组. 肝切除术围手术期管理专家共识. 中国实用外科杂志2017, 37(5): 525-530.
[14] Coriat R,et al. Reversible decrease of portal venous flow in cirrhotic patients: a positive side effect of sorafenib. PLoS One. 2011 Feb 14; 6(2): e16978.
[15] Yinying Lu,et al.Portal hemodynamic effects of different TKIs in patients with advanced hepatocellular carcinoma: a prospective cohort study.2023 ASCO Annual Meeting.
排版编辑：肿瘤资讯-HK
苏公网安备 32059002004080号
