由国际肺癌研究协会（IASLC）举办的第24届世界肺癌大会（WCLC）于2023年9月9日~12日在新加坡胜利召开。作为肺癌领域最负盛名的学术盛会之一，会议期间来自世界各地学者齐聚新加坡，共同探讨肺癌最新前沿进展。随着精准诊疗的不断发展，EGFR ex20ins突变受到更多关注且临床研究进展迅速。在本次WCLC大会上，韩宝惠教授在口头报告专场公布了Ib期FAVOUR研究更新数据，伏美替尼在初治和经治EGFR ex20ins突变的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者中展现出惊艳疗效和更好的安全性，一线ORR高达78.6%。【肿瘤资讯】特邀上海市胸科医院韩宝惠教授与耶鲁大学癌症中心Roy Herbst教授共同解读EGFR ex20ins突变领域治疗现状与进展及未来方向。
上海市胸科医院呼吸内科名誉主任
上海市领军人才、优秀学科带头人
中华肺癌学院执行院长
中国初保基金肿瘤精准诊疗专委会 主委
CSCO肿瘤血管靶向专委会前任主委
中国抗癌协会肿瘤精准诊疗专委会副主委
亚太医学生物免疫学会肿瘤分会主委
中华肿瘤杂志副主编
上海市医学会肿瘤靶分子专委会副主委，后任主委
上海市医师学会呼吸学会副会长
擅长肺癌诊断及多学科治疗，肺癌生物免疫靶向治疗及抗肿瘤新药临床研究。获中华医学科技二等奖，第八届中国呼吸医师奖获得者；第四届中国医药产业创新一等奖，多次获上海市医学科技奖二三等奖。发表肺癌领域文章300余篇，牵头并主编中华医学会《肺癌诊疗指南》《肿瘤生物免疫靶向治疗》《超声支气管镜技术》专著、主译《抗肿瘤新生血管治疗》，参编专著10余部
美国胸科癌症中心主任、临床事务副主任
耶鲁大学医学院转化研究副院长
耶鲁大学癌症中心肿瘤内科主任和转化科学中心副主任
EGFR ex20ins突变肺癌领域——中美治疗现状
Roy Herbst教授：在全球范围内，EGFR ex20ins突变越发受到重视。EGFR ex20ins突变发生率约3%~4%，缺乏有效的治疗手段，因第三代EGFR-TKI通常在这类突变中疗效有限。在美国，一线治疗选择是含铂化疗，疗效并不令人满意。对于EGFR ex20ins突变晚期患者后线治疗，已有amivantamab和莫博赛替尼两种药物在美国获批。该领域非常值得探索，我们需要帮助这类患者获得更好的治疗。今年WCLC大会上，该领域有多项研究显示出令人振奋的结果。
韩宝惠教授：EGFR-TKI已在临床应用超过20年。自2003年，第一代靶向药物吉非替尼等相继问世，随后逐步出现了第二代、第三代EGFR-TKI，我们也逐步认识了经典突变、非经典突变和耐药突变。今天的讨论主题是EGFR ex20ins突变——非经典突变中的“耐药”突变，具有难治性、预后差、恶性程度相对较高等特点。目前为止，在美国和中国已经获批适应症的药物均在二线治疗。莫博赛替尼、舒沃替尼是两种在中国上市的药物，目前药物有效率以及中位无进展生存期（PFS）仍有提升空间。
今年WCLC大会上我们公布的FAVOUR研究显示，一线采用240mg剂量伏美替尼治疗EGFR ex20ins突变晚期NSCLC患者的ORR达到78.6%，中位缓解持续时间（DoR）达到15.2个月，是非常不错的结果，预计中位PFS会超过10个月，其疗效目前远超过标准含铂两药化疗。伏美替尼的联合治疗策略还包括联合化疗、联合抗血管生成药物等，有很大探索空间，值得在一线领域进行研究探索。只有不断地进步，不断地改善，才能极大满足临床需求。
表1 伏美替尼FAVOUR研究的疗效分析
一线治疗领域结果初探，伏美替尼初步结果惊艳亮相WCLC
Roy Herbst教授：在一线治疗领域，目前有多种药物正在进行这方面的探索。莫博赛替尼一线对比化疗的III期研究结果为阴性，但未正式公布结果，而amivantamab联合化疗对比化疗一线治疗的III期研究结果为阳性，还有其他更多探索，研究者一直在开发更好的药物。
今年WCLC大会上，伏美替尼的初步结果令人鼓舞，ORR更新结果为78.6%，我认为剂量增加起到重要作用。在更难治突变类型患中，更高剂量取得的疗效较好，同时也探索了其在一线治疗中的疗效（见表1），目前III期FURMO-004临床研究正在开展中。本次韩教授公布的结果令人印象深刻，≥3级治疗相关不良事件很少发生（表2）。临床实践中应该及早处理不良事件。在近期学术会议上，有几项关于EGFR ex20ins突变的临床研究结果公布，而我对伏美替尼治疗EGFR ex20ins突变尤其感兴趣。在中国 EGFR ex20ins突变发生率约3~4%，基于中国肺癌患者数量庞大，可以预测其下一步临床试验可顺利开展，期待未来几年的结果，也期待与大家合作。
表2 伏美替尼FAVOUR研究的安全性分析
韩宝惠教授：伏美替尼是国产第三代EGFR-TKI，从I期研究开始，伏美替尼即受到国际同行的关注。其结构特点和代谢产物的高活性、高选择性等优势使其在临床研发起始阶段就展现出巨大优势，体现在疗效高、毒副反应相对较低，使其成为第三代EGFR-TKI的佼佼者。伏美替尼二线治疗EGFR T790M突变、一线治疗EGFR敏感突变的晚期NSCLC的两项研究成果两次荣登《柳叶刀·呼吸医学》杂志，得到了国际同行的高度认可。
伏美替尼治疗窗口宽——在剂量爬坡阶段，从20mg开始一直到240mg，均未出现剂量限制性毒性（DLT）和最大耐受剂量（MTD）。这意味着伏美替尼采用3倍于常规剂量（80mg qd）仍能保证安全性。提高剂量在EGFRex20ins突变等难治性突变类型患者中取得了更好的疗效。
我们报道的这项Ib期研究中，3倍、2倍常规剂量的伏美替尼用于EGFR ex20ins突变晚期NSCLC患者，结果证实伏美替尼作为一线治疗显示卓越疗效和良好安全性。期待在这基础上能够进一步扩大临床试验，使伏美替尼在一线治疗领域能创造出更好的成绩，以满足临床需求，提高患者生存。
EGFR ex20ins突变领域中美可及临床药物的应用与体会
Roy Herbst教授：对于EGFRex20ins突变患者，目前临床实践中，临床医生正在探寻个体化治疗策略，并希望可以在临床试验中验证结果。除了临床试验外，临床实践中我仍会选择化疗作为一线疗法。Amivantamab和莫博赛替尼是美国目前二线治疗方案，二线治疗ORR低于50%，有一些3级、4级不良事件发生。即使目前临床正在使用中，其实并不是最佳推荐。来自中国的舒沃替尼，在今年ASCO大会上公布的WU-KONG6结果令人印象深刻，我可能会考虑后线使用。
在今年大会上，我们看到伏美替尼的Ib期更新结果后续需要继续关注更新结果。基于伏美替尼对比化疗的疗效，其在未来很有应用潜力和希望，也可探索与化疗的联合应用。伏美替尼非常值得研究者关注，在EGFRex20ins突变患者中很难发现应答率高而毒性低的药物，非常期待后续的研究结果。
韩宝惠教授：本次研究为小样本量研究，纳入90例患者，但该小样本研究给我们带来了令人满意的疗效，安全性可圈可点。EGFR ex20ins突变具有多种亚型，约200多种不同的突变类型，大体上分为近环、远环及其他类型，不同类型可能需要不同策略。在我们的探索中，伏美替尼3倍剂量在近环、远环和其他类型患者中具有同等疗效，这意味在未来临床研究中，伏美替尼将在各种复杂亚型中发挥非常好的控制作用。
对于国内已上市两种药物莫博赛替尼、舒沃替尼，其在不同亚型的临床治疗中，临床医生可能积累了更多数据和经验。Amivantamab在不同亚型患者中的疗效可圈可点，目前其一线治疗临床研究仍在进行中。期待更多药物能加入这种难治突变类型。对于具有疗效的不同药物，其毒副反应可能有所不同。手中的武器越多，治疗便更加精准，安全性也更有保证。
加强合作服务患者，EGFR治疗领域仍有广阔发展空间
Roy Herbst教授：首先，团队协作以及在国际上开展临床试验非常关键。EGFR在亚洲较常见。而在美国，有倡导者可为患者服务并向全世界寻求方法并使他们得到治疗。
我们已经进入到个体化医学时代，例如EGFR精准治疗，而目前正在进一步地个体化，基于EGFR ex20ins，还有EGFR突变更加确切的特性等。未来，我们手中有更多武器可以更好地服务患者。在EGFR ex20ins领域，目前的药物包括小分子TKI和大分子抗体。未来，amivantamab可能会被广泛应用，因为抗体可能更好地耐受，而优秀的小分子TKI也很有前景。第二，需要了解患者对某种治疗方案为何敏感或耐药，或耐药后给予更精确的治疗。期待与韩宝惠教授团队继续共同开展更多合作。
韩宝惠教授：第一，在EGFR ex20ins突变NSCLC的治疗中，目前已有多个靶向药物获批二线治疗药物，未来争夺的主战场是一线治疗。因为目前一线标准治疗仍是含铂化疗，耐药后仍对靶向治疗敏感。如果有靶向药物进入一线，目前的二线治疗可能会因疗效低而“武功全废”。与时间赛跑非常重要，跑到第一的药物，市场占有率和临床应用就能先入为主、抢占先机。第二，对于提高一线治疗的有效率，伏美替尼一线治疗的ORR达到78.6%，PFS约10个月也较优，但距离EGFR经典突变第三代EGFR-TKI——能达到20.8个月的PFS，仍有很大空间。所以我们需要考虑联合抗血管生成药物、化疗或其他疗法。一线治疗时患者的PS评分通常较好，能够耐受更强的治疗强度，我们希望达到更深的缓解深度，从而将ORR转化成PFS优势，并转化成OS优势。第三，需要创新，未来具有“精准靶向”的抗体偶联药物（ADC）可能是解决EGFR ex20ins突变治疗格局的重要方向之一。在这方面仍需要联合作战，因ADC也有优势和不足之处。与经典靶向疗法相结合，有可能在现有基础上创造更多治疗模式，最终提高患者生存。
满足不同患者需求，更多“武器”共同提高治疗水平
韩宝惠教授：我们希望有更多靶向治疗选择，希望手中的武器越来越多。对于靶向治疗，国内呈现百花齐放的局面，一种靶点有多个厂家在研发，既是优点也是内卷的表现之一。如果me too或类似药物没有太大特性，不会对市场产生好的影响，研究数据凌乱形成不了优势，希望通过优胜劣汰找到疗效优秀的靶向治疗药物，并逐步将优秀药物推到临床并能够广泛应用。
Roy Herbst教授：有多种选择从来都不是问题，相反这更加令人振奋和鼓舞。我们需要参加像世界肺癌大会这样的学术会议，才能更好地获取最新研究数据，并可能将其融入临床实践。从美国视角来看，我会敦促患者或医生接受伏美替尼的临床试验。目前该领域的现状已改善很多但仍不足够。我们一直也在探寻如何提高标准，寻找更好的药物和临床试验。我们期待伏美替尼研究进一步公布研究数据，希望能在类似的会议上进行更多解读，进一步确定更好的治疗标准。目前我们为患者提供的服务跨越了时空，可以与国际医生共同决定治疗策略，可以了解不同选择和不同毒性谱，这正是现代医学的重要组成部分。
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