多项学术报告于今日正式亮相WCLC会场，其中小细胞肺癌免疫治疗专场引起高度关注，由吉林省肿瘤医院程颖教授口头报告的RATIONALE-312研究——替雷利珠单抗联合化疗对比单纯化疗一线治疗ES-SCLC的关键III期临床研究，结果令人十分鼓舞，以下为汇报内容整理，以飨读者。
2023 WCLC 口头报告公布RATIONALE-312 研究结果
跨越生存鸿沟，替雷利珠单抗刷新广泛期SCLC生存高度
Q1. 肿瘤资讯：今年WCLC会议广泛期小细胞肺癌免疫治疗进展口头汇报专场，RATIONALE-312研究结果首次公布并得到了广泛关注，您作为该研究的Leading PI，请从您的角度解读该研究的背景和亮点有哪些？
程颖教授：RATIONALE-312研究于2019年7月启动，由全国共51家中心参与，旨在比较替雷利珠单抗+依托泊苷+卡铂/顺铂方案与安慰剂+依托泊苷+卡铂/顺铂方案作为一线疗法治疗广泛期SCLC患者的有效性与安全性。此项研究共纳入457名患者，是目前PD-1单抗针对中国SCLC人群开展的最大规模、随机、双盲多中心Ⅲ期临床研究。
RATIONALE-312 研究设计
本次WCLC大会上公布了此项研究中位随访14.2个月的数据[1]，研究结果显示，替雷利珠单抗联合化疗为广泛期SCLC患者带来了显著的生存获益，中位OS达到了15.5个月，对比同类免疫联合化疗一线治疗广泛期SCLC的III期临床研究相近随访时间的疗效结果，RATIONALE-312研究展现了最长生存获益，且这一优异的成果是在未进行免疫跨线治疗的情况下取得的。不仅中位生存期进一步提升，更能有效体现免疫治疗长生存获益的OS率也取得了令人惊喜的突破，2年OS率达33.2%，3年OS率更是突破性地达到了25%，四分之一的SCLC患者能够活过3年，这刷新了目前免疫联合化疗一线治疗广泛期SCLC III期研究的3年生存率新高，让更多广泛期SCLC患者实现长生存成为可能。
OS结果
同时，替雷利珠单抗联合化疗组中位PFS为4.8个月，显著降低37%的疾病进展或死亡风险，1年PFS率达到对照组的4倍之多（20.7% vs. 4.5%）。
PFS结果及亚组分析
替雷利珠单抗联合化疗组经确认的ORR达到了68.3%，相比对照组有显著提升。
疗效分析
安全性方面，替雷利珠单抗联合化疗整体耐受性良好，≥3级TRAE的发生率两组分别为88.5%和90%，最常见的不良反应（≥10%）为血液学毒性和胃肠道毒性，替雷利珠单抗联合化疗组的irAEs发生率38.3%，最常见的包括甲状腺功能减退(13.7%)、皮疹(13.2%)、甲状腺功能亢进(5.7%)。
安全性数据
RATIONALE-312研究设计也充分考虑了真实世界的临床治疗需求。不仅联用的铂类化疗方案可以使用卡铂或顺铂，减少了对铂类选择的限制，在研究中患者的后续治疗也得到了充分的保证，替雷利珠单抗联合化疗组和化疗对照组的后续治疗率分别为59.9% vs 73.9%，可见近3/4的对照组患者都接受了后续治疗，尽管高比例的后续治疗会让对照组的生存获益有进一步的提升，增加了研究的挑战性，但这更符合真实世界的治疗现状，也意味着研究结果具有更好的临床参考价值。
患者分布情况
RATIONALE-312研究的成功充分验证了PD-1单抗用于SCLC治疗的突出疗效及安全性优势，不仅增强了临床医生对SCLC患者使用免疫治疗的信心，更让中国SCLC患者拥有了更多的治疗选择。
结构优化全面获益，替雷利珠单抗开启SCLC免疫新时代
Q2. 肿瘤资讯： SCLC侵袭性高、预后差、治疗难度大，您认为RATIONALE-312研究取得成功的关键因素有哪些？
程颖教授：替雷利珠单抗的RATIONALE-312研究成功绝非偶然。在此之前开展的RATIONALE-206研究[2]中替雷利珠单抗对于初治SCLC的治疗获益已经显现。RATIONALE-206研究是一项替雷利珠单抗联合含铂化疗一线治疗中国晚期肺癌患者的Ⅱ期研究，其中替雷利珠单抗联合化疗一线治疗广泛期SCLC队列的客观缓解率（ORR）达到77%，中位无进展生存期（PFS）达到6.9个月，中位OS达到15.6个月。因此，II期研究释放的积极信号对于开展III期注册临床研究具有十分重要的参考价值。
RATIONALE-206 研究设计
RATIONALE-206 研究结果
百泽安®（替雷利珠单抗）是百济神州自主研发的PD-1单抗，其抗体经过Fc段改造后消除了ADCP效应，能够有效避免T细胞数量减少而影响抗肿瘤疗效。从RATIONALE-206到RATIONALE-312研究一致展现的优异疗效及安全性就不难看出替雷利珠单抗优化的药学结构为其临床疗效及安全性提供了重要保障。
替雷利珠单抗药学优势
百泽安®（替雷利珠单抗）于2019年获批上市，目前已经拥有11项适应症，其中9项适应症纳入医保，为中国最多适应症获批、最多适应症纳入医保的免疫治疗药物，在临床上应用广泛。在肺癌领域，替雷利珠单抗用于晚期NSCLC治疗的RATIONALE-307、304和303研究相继取得成功、获批适应症并纳入医保，让其成为唯一在晚期NSCLC领域全线全人群获益且全面医保的PD-(L)1单抗。RATIONALE-312研究的成功，进一步将替雷利珠单抗在肺癌的获益人群从NSCLC拓展至了SCLC，也让替雷利珠单抗成为目前全球唯一肺癌全面获益的免疫治疗药物。
步入千元时代，替雷利珠单抗打破SCLC免疫治疗门槛
Q3. 肿瘤资讯：随着RATIONALE-312研究结果的公布，您如何看待替雷利珠单抗对于广泛期SCLC治疗的临床意义？
程颖教授：IMpower133和CASPIAN研究[3-4]证实了PD-L1单抗联合化疗能够显著改善广泛期SCLC预后，中位OS达到12~13个月。然而免疫治疗在SCLC的探索和应用仍存在进一步提升的空间。
第一，IMpower133和CASPIAN研究纳入的人群以高加索裔人群为主，纳入的亚裔人群非常有限。而RATIONALE-312研究是目前PD-1单抗针对中国SCLC人群治疗开展的最大规模、随机、双盲多中心Ⅲ期临床研究，该研究的成功为中国SCLC患者免疫治疗再添力证。
第二，SCLC的免疫治疗为PD-L1单抗率先取得突破，帕博利珠单抗的KEYNOTE-604研究错失阳性结果，很长一段时间让PD-1单抗是否适合SCLC治疗悬而未决，也导致了SCLC患者在免疫治疗药物的选择上也非常有限。替雷利珠单抗RATIONALE-312研究的成功充分证实了PD-1单抗治疗广泛期SCLC具有优异的有效性及安全性。
第三，目前SCLC免疫治疗尚未有药物纳入医保，SCLC免疫治疗的可及性及可负担性有巨大的提升空间。替雷利珠单抗价格惠民，单次治疗费用不足3,000元，年治疗费用不到5万元, RATIONALE-312研究的成功无疑是个重大利好消息，为SCLC的临床治疗提供全新药物选择，更让中国SCLC患者以亲民价格使用上国际品质好药。我作为此项研究的主要研究者，也非常期待看到替雷利珠单抗SCLC适应症的早日获批、惠及广大的SCLC患者。近年来，我国民族医药产业快速崛起，随之临床科研水平也不断提升，RATIONALE-312研究的成功得到了国际大会的关注和热议，也让世界看到中国的临床科研人员在肺癌治疗领域中不断做出的创新和突破，以及为推动全球肺癌诊疗事业做出的重要贡献。
奋楫扬帆启程，研发升级为SCLC治疗谋新篇
Q4. 肿瘤资讯：免疫治疗的不断突破，让我们看到SCLC治疗的未来仍充满希望，未来如何让更多的SCLC患者获益，还有哪些方向值得深入探索？
程颖教授：随着免疫治疗的快速发展，小细胞肺癌也迎来了全新的治疗格局。基于免疫治疗基础之上的各类研究也相继开展，如免疫联合局部放疗、免疫联合抗血管生成药物、免疫联合PARP抑制剂、免疫联合新型化疗药物等等，并且其中一些探索已经看到了获益趋势。本次WCLC大会上也报道了多项研究的相关进展，如PD-L1抑制剂联合安罗替尼及化疗，Ifinatamab Deruxtecan (I-DXd)，替雷利珠单抗联合NK细胞，替雷利珠单抗联合安罗替尼维持治疗等多种治疗模式，为临床应用提供了新武器。
除此以外，一些新靶点、新机制药物也正在崭露头角，如靶向DDL3双特异性抗体Tarlatamab（DLL3 和 CD3 的双特异性 T 细胞衔接蛋白（BiTE）），它可以将 T 细胞募集到肿瘤细胞附近，激活 T 细胞杀伤肿瘤细胞。近期，安进/百济神州公布了Tarlatamab的首个人体临床试验结果，在经治小细胞肺癌患者中，Tarlatamab治疗获得了23% 的ORR和 52% 的DCR。37% 的患者肿瘤缩小超过 30%，中位缓解持续时间为 13.0 个月，中位总生存期为 13.2 个月[5]。目前Tarlatamab 正在小细胞肺癌领域开展多项临床研究，结果值得期待。我们也非常期待未来更多新靶点、新机制药物能够进入到SCLC治疗的临床实践，促进小细胞肺癌诊疗发展，为患者带来更多药物选择。
AMG 757(Tarlatamab) 药学特性
小结
百泽安®（替雷利珠单抗）自上市以来在肺癌领域全面布局，五大 III期研究均取得成功。替雷利珠单抗在晚期NSCLC实现了全线全人群获益、独家适应症及医保全面覆盖。近期随着RATIONALE-312研究、RATIONALE-315研究相继报阳，也让替雷利珠单抗在肺癌治疗中取得了从NSCLC到SCLC，从晚期到早期全人群获益的大满贯成果，期待替雷利珠单抗在肺癌领域取得更多成就，也期待未来有更多中国药物登上国际舞台，造福广大肺癌患者！
[1]. WCLC, OA01.06, 2023.
[2]. Lung Cancer. 2020 Sep;147:259-268.
[3]. J Clin Oncol. 2021 Feb 20;39(6):619-630.
[4]. Lancet. 2019 Nov 23;394(10212):1929-1939.
[5]. WCLC, OA12.05, 2022.
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