首页 > 文章详情

美国MSKCC单中心胃食管腺癌Ⅱ期试验：TKI联合PD-1单抗及化疗安全有效，Ⅲ期试验正在筹备中

2023年09月06日

撰写：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

2023年9月1日，Lancet oncology上发表了一篇题为来自美国的单臂单中心Ⅱ期试验结果，旨在探究多靶点酪氨酸激酶抑制剂（TKI）瑞戈非尼联合抗程序性细胞死亡蛋白-1（PD-1）单抗纳武利尤单抗及化疗在转移性胃食管癌（胃癌、食管胃交界处肿瘤、食管癌）的安全性及疗效¹。该研究的通讯作者为美国纽约纪念斯隆凯特琳癌症中心（MSKCC）Dr.Yelena Y Janjigian，是CheckMate-649研究小组成员之一。同一时间，日本国立癌症中心Dr.Kazuhiro Shiraishi、Dr.Shun Yamamoto和Dr.Ken Kato（前两位为共同作者，第三位为通讯作者）对此研究发表评述²。

革故鼎新，CheckMate-649 研究PI再迎免疫耐药挑战

CheckMate-649可谓改变了晚期胃食管癌的一线治疗格局，并证实，相较单纯化疗，纳武利尤单抗联合化疗可显著改善患者生存期³。诚然，部分患者可获得长生存期，即3年生存率为17%，但大多数患者出现了继发性免疫耐药。

Yelena Y Janjigian等指出，针对免疫检查点抑制剂（ICIs）的耐药性可归因于：免疫应答减弱、自身免疫耐受不足以及T细胞浸润减少导致的免疫抑制性微环境等。胃食管肿瘤的T细胞浸润较少或许是导致免疫耐药的原因之一。多靶点TKI可促进自然杀伤（NK）细胞、CD8+T细胞增殖活化，增加免疫细胞浸润。

本项试验目的是探究瑞戈非尼与纳武利尤单抗+FOLFOX化疗联合是否具有安全性，且能否显著增强免疫应答，旨在为未来的随机试验奠定基础。研究者还收集了基于组织标本和外周血标本的分析，用以识别该方案治疗胃食管癌人群长期获益的预测性生物标志物。

该试验入组了自2021年2月11日至2022年5月4日期间在MSKCC初治的39例HER-2阴性转移性胃食管腺癌患者。这些患者接受了FOLFOX化疗、纳武利尤单抗（240mg，IV，28周期的第1天和第15天）和瑞戈非尼（80mg，口服，28周期的第1-21天）直至疾病进展、毒性不耐受或患者撤回知情同意。该研究的主要终点为治疗人群6个月无进展生存期（PFS），即若24/34例患者在6个月时无进展，则认为该方案值得进一步探索。安全性亦是终点之一（NCT04757363）。

图.患者入组流程

结果显示，在39例患者中，35例患者的6个月PFS可评估。中位年龄为57岁，多数为男性（26例，74%）；多数为欧美人群（28例，80%），其余为亚洲人群（7例，20%）。

中位随访时间为18.1个月时，25例/35例患者6个月时无进展，即6个月PFS率为71%，达到研究的主要终点。9例（26%）疾病进展（PD），1例（3%）死亡，死亡事件与治疗无关。

在安全性方面，患者最常见的任何级别不良事件为衰弱（36/39例，92%）；最常见的3/4级不良事件为中性粒细胞减少（18例，46%）、高血压（6例，15%）、皮肤毒性（5例，13%）、贫血（4例，10%）。有10例（26%）患者出现了严重的治疗相关不良事件，包括急性肾损伤（3例，8%）、肝毒性（2例，5%）、脓毒症（2例，5%）、皮肤毒性（1例，3%）、恶心（1例，3%）和胃穿孔（1例，3%）。未发生治疗相关死亡事件。

由此，研究者得出结论：瑞戈非尼联合纳武利尤单抗及化疗安全性可控、疗效具有前景，并表示正在筹备相关Ⅲ期试验。

鞭辟入里，日本学者发表同期述评

Kazuhiro Shiraishi等⁴提到，MSKCC这项单中心研究结果相较于先前的研究或是具有前景的。首先，基于程序性细胞死亡蛋白-配体1（PD-L1）联合阳性评分（CPS）的分析显示，PD-L1表达阳性人群和PD-L1表达阴性人群的6个月PFS率分别为75%vs.67%（P=0.71）；PD-L1表达阳性人群和PD-L1表达阴性人群的客观缓解率（ORR）分别为75%vs.77%（P＞0.99）。这一结果显示，无论PD-L1表达水平如何，该方案在晚期胃食管腺癌的疗效均优于纳武利尤单抗联合化疗。但在安全性上，该试验数据似乎较既往报告更差。35/39例（90%）患者需至少减少一种药物剂量：31例（79%）停用奥沙利铂，5例（13%）停用纳武利尤单抗，7例（18%）停用瑞戈非尼。

研究者进行了循环肿瘤DNA（ctDNA）相关性分析：ctDNA阴性与患者死亡率降低具有相关性，但不具统计学意义。尽管如此，ctDNA在胃癌中或许仍有潜在应用价值，但仍需持续进行探索。值得注意的是，这是一项单中心试验，且患者招募在一个国际高水平的医疗机构进行，可能存在高度选择性，故该试验结果可能不具概括性。

Kazuhiro Shiraishi等认为，未来仍有以下方面值得考虑：①该Ⅱ期试验的患者基线特征与既往关键性Ⅲ期试验相比有差异。本试验中入组的患者相对年轻、体能状况较好，存在选择偏倚的可能；基线特征数据不甚明确，例如转移部位、疾病分期、微卫星不稳定状态等未说明。②瑞戈非尼的最适初始剂量不明确。REGONIVO试验中160mg、120mg剂量的患者耐受性较差；本试验选择80mg作为联合治疗的每日剂量，但有10/39例患者降低至40mg；这将涉及剂量差异与临床疗效相关性的问题。③本试验中，11例患者开始时仅接受瑞戈非尼联合纳武利尤单抗治疗，而未联合化疗。随后3周，6/11例（60%）发生肿瘤退缩。这一结果强调了晚期胃食管癌在豁免化疗的背景下接受TKI联合ICI治疗的可行性，鉴于联合治疗的毒性可能更高，故该11例患者的临床及生物学特征数据至关重要。然而，作者并未提及。

总而言之，Yelena Y Janjigian等的研究证实TKI的添加可使PD-1单抗联合化疗在晚期胃食管腺癌患者，尤其是对于PD-L1表达阴性人群中显示出更具前景的疗效。在未来的试验中，真实世界人群的最适剂量、人群筛选和治疗管理将是重中之重。

视野拓展：免疫耐药的类型及机制

研究发现，PD-1/PD-L1单抗治疗产生耐药概率约为60%，而靶向细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白-4（CTLA-4）单抗治疗的有效率仅约为15%⁵。因此，深入阐明肿瘤免疫治疗耐药机制、探寻逆转免疫治疗耐药的应对策略是肿瘤精准免疫治疗的当务之急⁶。

原发性耐药：肿瘤细胞内在因素即细胞本身通过某些基因或者通路的表达异常，从而抑制免疫细胞浸润到肿瘤微环境，促使免疫治疗原发性、适应性耐药。

继发性耐药：抗PD-1免疫治疗发生耐药的主要机制是选择性激活新的免疫检查点TIM3，从而导致免疫逃逸，该分子以类似PD-1/PD-L1 抑制T细胞功能及促进T细胞衰竭的方式促使免疫逃逸。β-catenin及其靶基因的活性增高以及PTEN的失活也可能是肿瘤细胞对免疫治疗产生获得性耐药的机制之一。

陆军军医大学附属新桥医院朱波教授在于2023年3月份在中国肿瘤生物治疗杂志发表的论文⁵中将目前已知的免疫耐药机制自肿瘤细胞、CD8+T细胞、肿瘤微环境（TME）及全身性因素四个方面进行阐述。具体而言，包括以下内容：①肿瘤细胞层面：肿瘤新抗原的丢失、肿瘤抗原提呈缺陷、IFN-γ信号通路异常；②CD8+T细胞层面：CD8+ T细胞浸润减少、免疫抑制性分子的表达；③TME层面：免疫抑制性细胞增多、抑制性细胞因子增多；④全身性因素：肠道菌群失调、贫血等。

参考文献

1. Cytryn, S. L. et al. First-line regorafenib with nivolumab and chemotherapy in advanced oesophageal, gastric, or gastro-oesophageal junction cancer in the USA: a single-arm, single-centre, phase 2 trial. The Lancet Oncology 0, (2023).
2. Janjigian, Y. Y. et al. First-line nivolumab plus chemotherapy versus chemotherapy alone for advanced gastric, gastro-oesophageal junction, and oesophageal adenocarcinoma (CheckMate 649): a randomised, open-label, phase 3 trial. The Lancet 398, 27–40 (2021).
3. Rha, S. Y. et al. KEYNOTE-859 study of pembrolizumab plus chemotherapy for advanced HER2-negative gastric or gastroesophageal junction (G/GEJ) cancer: Outcomes in the protocol-specified PD-L1–selected populations. JCO 41, 4014–4014 (2023).
4. Shiraishi, K., Yamamoto, S. & Kato, K. Combination immunotherapy in chemotherapy in gastric cancer. The Lancet Oncology 0, (2023).
5. 史业辉 & 佟仲生. 肿瘤免疫检查点抑制剂耐药机制及逆转耐药的相关治疗进展. 中国肿瘤临床 45, 812–815 (2018).
6. 朱波. 肿瘤免疫治疗耐药机制与克服策略. 中国肿瘤生物治疗杂志 30, 187–195 (2023).

责任编辑：肿瘤资讯-Bree
排版编辑：肿瘤资讯-Astrid