首页 > 文章详情

达拉非尼和曲美替尼治疗BRAF突变转移性黑色素瘤伴高胆红素血症老年患者获快速缓解

2023年09月05日

整理：肿瘤资讯

*以下内容仅供医学药学专业人士阅读参考，如您非前述专业人士，请离开本页。

BRAF突变转移性黑色素瘤伴高胆红素血症患者的治疗尚缺乏临床数据和具体指南指导。一例BRAF突变转移性黑色素瘤伴有高胆红素血症、贫血和高转氨酶血症的老年患者，体能状态差，经多学科讨论后使用达拉非尼+曲美替尼（D+T）治疗，患者的胆红素水平和转移灶快速改善。该病例表明D+T用于此类患者具有较大获益潜力。为此，肿瘤资讯针对此病例进行解读，内容整理如下。

全球每年诊断为黑色素瘤的所有患者中，约有4%为IV期转移性黑色素瘤，BRAFi+MEKi一线治疗的3年总生存率（OS）约为41.3%。黑色素瘤是一种极其多样化的疾病，其发病机制不尽相同。大多数黑色素瘤表现为MAPK/ERK信号级联反应上调，该信号传导参与细胞增殖、分化和抑制。癌症基因组图谱网络已将黑色素瘤突变分为四种亚型，即BRAF突变、RAS突变、NF-1突变和三野生型，这一分类有助于黑色素瘤的靶向治疗。由于BRAF基因是黑色素瘤中最常见的突变基因，因此BRAF亚型的发生率最高，已经开发了几种靶向治疗方法，包括达拉非尼和维莫非尼，直接抑制BRAF；以及考比替尼和曲美替尼，抑制MEK。BRAFi+MEKi组合通常具有非常高的缓解率（高达70%）。

转移性黑色素瘤可能导致患者胆红素水平升高，大部分报道的病例是由于肝、胰腺或胆总管转移。然而，缺乏有关转移性黑色素瘤治疗后胆红素水平确切变化的数据。因此，有研究者报告了一例病例，该病例有望为转移性黑色素瘤伴高胆红素血症患者的管理和治疗提供新的参考。

病例报告

患者，男，72岁。于2021年5月因“呕血、黄疸和体能状态下降”于急诊科就诊。患者既往体健，有吸烟史，无癌症家族史。初诊血常规检查显示血红蛋白水平低至7.1gm/dL（正常范围：14~16 gm/dL），伴有轻度白细胞和血小板增多。血生化检查显示总胆红素和直接胆红素分别升高11.05gm/dL和6.97gm/dL，肝酶升高，尤其是碱性磷酸酶和γ-谷氨酰转移酶（GGT）。乳酸脱氢酶（LDH）水平为1193IU/L。胸部X线检查显示左肺小结节，转移可能。CT检查显示肝肿大（直径25*19cm），双肺多个疑似转移结节（最大直径15mm），双肺门淋巴结肿大，椎骨区域占位病变（SOL）（D10），胃底SOL（直径6cm），肝脏中多个SOL（最大直径5cm），肝门淋巴结肿大。上腹部超声检查显示胃中有4个消化性溃疡，最大溃疡直径为6cm，溃疡处活检组织病理学结果显示恶性黑色素瘤。分子检测揭示BRAF V600E突变。初步诊断：IV期转移性黑色素瘤。

经肿瘤科、肝病科、放射科等多学科专家讨论，尽管患者胆红素水平非常高（已增加至12gm/dL），专家们均建议对这一极具侵袭性的疾病进行全身治疗。基于患者携带BRAF V600E突变，开始接受达拉非尼（150mg，每天两次）和曲美替尼（2mg，每天一次）双靶治疗。治疗开始3天后，胆红素水平降至6.9gm/dL；2周后，降至略高于正常范围（1.2gm/dL）；开始治疗后最多一个月，胆红素水平降至正常范围内（0.54gm/dL）。1个月后，PET-CT检查显示，肺结节消失，双肺门中淋巴结大小正常，D10区域SOL消失，胰头SOL直径减小，胃底SOL直径减小（至2.8cm），肝脏SOL消失，以及肝门中淋巴结直径减小。患者在治疗开始后6个月血液检查结果仍保持在正常范围内。

经达拉非尼+曲美替尼治疗后患者胆红素变化情况

经达拉非尼+曲美替尼治疗，PET-CT显示大部分肝转移灶消失

患者为72岁BRAF V600E突变黑色素瘤老年患者，伴有肝、淋巴结、肺、胰腺和胃转移，其中肝转移引起肝内胆汁淤积症和非常高的胆红素水平。此外，患者LDH水平升高，ECOG评分差，如果不立即进行干预，预计该患者将无法存活。根据 ASCO 黑色素瘤全身治疗指南，BRAF突变IV期不可切除或转移性黑色素瘤患者有多个药物选择，包括免疫治疗和靶向治疗，达拉非尼+曲美替尼已于2013年被FDA批准用于BRAF V600突变黑色素瘤。尽管缺乏治疗BRAF突变转移性黑色素瘤伴高胆红素血症患者的临床数据和具体指南，但考虑到转移性黑色素瘤疾病的侵袭性以及该患者的体能状态不佳，经多学科讨论，决定对该患者进行达拉非尼+曲美替尼联合治疗。从结果来看，经达拉非尼+曲美替尼双靶治疗，患者的胆红素水平显著改善，降至正常范围，并且在治疗开始后仅一个月就产生了令人印象深刻的转移灶缓解。该案例表明，达拉非尼+曲美替尼治疗BRAF突变转移性黑色素瘤伴高胆红素血症是安全有效的治疗方案。

小结

转移性黑色素瘤是一种高度侵袭性的肿瘤，BRAF V600E突变是转移性黑色素瘤中常见的一种突变类型，该突变可导致肿瘤细胞异常增殖和转移。在转移性黑色素瘤的治疗中，BRAFi和MEKi达拉非尼和曲美替尼是两种常用的药物，可通过阻断BRAF和MEK激酶相关的信号来减缓肿瘤生长。然而，针对BRAF突变转移性黑色素瘤伴高胆红素血症患者的治疗，由于缺乏临床数据和具体指南的指导，一直是临床难题。

本文描述了一位72岁的BRAF V600E突变转移性黑色素瘤患者的治疗经历。该患者伴有高胆红素血症、贫血和高转氨酶血症，且体能状态差。经过多学科专家的讨论，患者开始接受达拉非尼和曲美替尼双靶治疗。治疗开始后，患者的胆红素水平迅速降至正常范围内，转移灶也得到了显著改善。此外，患者在治疗开始后6个月血液检查结果仍保持在正常范围内，表明治疗的效果稳定持久。这一病例表明，达拉非尼和曲美替尼双靶治疗在BRAF突变转移性黑色素瘤伴高胆红素血症患者中具有较好的疗效。

此外，自2023年3月1日开始，新版医保药品目录正式实施，达拉非尼+曲美替尼双靶组合成功续用于治疗BRAF V600突变阳性的不可切除或转移性黑色素瘤，且价格下调，达拉非尼价格由11085.6元/盒降至9976.8元/盒，曲美替尼价格由11085元/盒降至9976.5元/盒。这一消息为更多转移性黑色素瘤患者提供了治疗选择并减轻了经济负担。总的来说，这一病例和医保政策的变化提示，达拉非尼和曲美替尼双靶治疗在BRAF突变转移性黑色素瘤中具有较好的疗效和安全性，并且能够让更多的患者受益。

参考文献

Shalata W, et al. Safety and rapid response of dabrafenib and trametinib therapy during hyperbilirubinemia in metastatic melanoma. Front. Oncol. 14 February 2023.

审批码TMM0009248-30923,有效期至2024-08-31，资料过期，视同作废

责任编辑：Marie
排版编辑：Lillian