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《柳叶刀》子刊｜无病生存期（DFS）作为多模式直肠癌试验的终点指标：我们做对了吗？

2023年09月14日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

8月22日，国际知名期刊《柳叶刀》子刊Lancet Gastroenterol Hepatol（IF：35.7）上在线发表了一篇题为“Disease-free survival as the endpoint in multimodal rectal cancer trials: have we got this right？”的文章。该文章对在多模式直肠癌试验中将无病生存期（DFS）作为终点指标或OS的替代终点这一情况/现象进行了分析和梳理。

直肠癌是多模式治疗取得成功的典型瘤种。术前以氟尿嘧啶为基础的放化疗或短程放疗结合全直肠系膜切除术（TME）可显著降低局部复发率。目前，直肠癌的治疗方案包括全程新辅助治疗、辅助化疗以及免疫治疗等多种模式。治疗方案的多样性、顺序和间隔给直肠癌治疗策略的优化带来了挑战，这使得研究领域变得复杂多样。

为了评估这些干预措施的疗效，需要使用可靠的终点指标。在过去20年中，直肠癌随机试验中使用了不同的早期（如病理完全缓解）、中期（3年无病生存期/率）和长期（5年总生存期/率）终点指标。虽然放化疗或短程放疗联合TME可以显著提高病理完全缓解（pCR）率和降低局部复发率，但只有少数III期试验显示无病生存期（DFS）改善，且大多数试验中总生存期（OS）未改善。因此，在评估直肠癌治疗效果时，需要谨慎选择合适的终点指标。

OS是反映抗肿瘤药物临床获益的金标准，通常作为随机对照研究（RCT）的主要终点。然而，有效的挽救治疗和非肿瘤相关死亡可能会减弱/稀释观察到的治疗效果，因此需要进行更长时间随访和更大样本量研究才能观察到OS的显著改善。在此基础上，疗效替代终点和至事件发生时间终点逐渐取代了OS的地位。这些替代终点能够更准确地评估治疗效果，并且更容易在较短时间内观察到显著差异。

在结肠癌术后辅助治疗中，经常使用DFS作为终点指标。ACCENT开展的研究表明，至少经过中位随访3年的DFS可被视为III期结肠癌OS的有效替代指标（其在II期结肠癌中的结果/价值尚不确定）。在Stockholm I、CAO/ARO/AIO-04、MRC CR07、PRODIGE23和RAPIDO等直肠癌研究中，观察到DFS显著改善，但包括这些研究的大多数III期试验未能显示出OS获益。除少数例外，大多数研究的中位随访时间在5~6年或更短。但值得注意的是，在过去30年中，5年OS率几乎翻了一番，最近的研究报告显示85%~90%的患者在5年时仍存活，这种改善使得确定DFS与OS之间的关系变得更加困难。在5项III期研究（2795例患者）中，尽管2年DFS率被证明是术前治疗后OS率的强预测指标，但早期基于文献的加权回归分析（包括来自22项试验的10050例患者）提示，3年DFS率并不是5年OS率的强预测指标（R=0.64，P=0.06）。该荟萃分析使用的是汇总数据，而不是个体患者数据，这限制了数据的完整性和一致性检验，以及进行DFS和OS之间相关性的统计建模、对基线预后协变量进行校正分析或敏感性分析。

有研究者建议将结肠癌辅助治疗研究中DFS定义为从随机分组开始至发生八种可能事件中的任何一种所经过的时间（表1）。直肠癌研究中对DFS的定义，目前尚无国际共识。RAPIDO研究将疾病相关治疗失败（DrTF）作为主要终点，定义为从随机分组开始至首次发生局部复发、远处转移、新发原发性结直肠癌或治疗相关死亡的时间。继发性恶性肿瘤（结肠以外）和非癌症死亡不被视为疾病相关治疗失败的事件。最近一篇关于直肠癌结局指标的综述提出了DFS的定义，该定义基于上述研究者对结肠癌辅助治疗DFS的定义，但也包括了在新辅助治疗和手术期间发生的事件。该定义涵盖了11种相关事件，用于定义多模式直肠癌试验中的DFS（表1）。

表1 结肠癌、直肠癌研究中对DFS的定义

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尽管候选的替代指标通常与长期预后相关，但目前尚无研究证据证实DFS可替代OS，可能原因包括：在替代终点和最终终点之间缺乏因果通路，因为存在已知或未知的预后因素混杂；缺乏超过5~6年的长期随访数据；在验证试验级别的替代终点的随机试验中缺乏相关的OS差异。此外，为了避免过度分期，特别是淋巴结转移的过度分期，需要进行高度准确的MRI检查，这可能会稀释治疗效果，并影响肿瘤学结局和终点的解释。此外，转移性肿瘤治疗方案的不断变化可能会改善OS，这会影响DFS作为替代终点的有效性，因为患者的疾病控制期可能超过传统时间范围。

无论经典的肿瘤相关终点如何，患者的参与和共同决策至关重要。需要更多的数据来了解非手术治疗患者报告的生活质量和功能结局。直肠癌的治疗正朝着保留器官的方向发展，这与更好的生活质量相关。在未来的直肠癌试验中，应鼓励将生活质量和功能结局作为共同主要终点。

参考文献

Fokas E, et al. Disease-free survival as the endpoint in multimodal rectal cancer trials: have we got this right? Lancet Gastroenterol Hepatol. 2023 Aug 22:S2468-1253(23)00231-5.

责任编辑：肿瘤资讯-Marie
排版编辑：肿瘤资讯-Marie

2023年09月14日

欧阳波

酒钢医院 | 呼吸内科

内容很精彩，值得学习！

2023年09月14日

吴枫阳

湖北省肿瘤医院 | 消化内科

多模式直肠癌试验的终点指标

2023年09月14日

白文秀

平遥兴康医院 | 中医科

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