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精益求精 | 继KRYSTAL-1后，KRAS G12C突变结直肠癌又一潜在药物公布Ⅰ期安全性数据

2023年08月30日

撰写：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

CodeBreak100¹、KRYSTAL-1²等试验将KRAS ^G12C突变结直肠癌的治疗推向高潮，由此引发了更多关于sotorasib、adagrasib等KRAS ^G12C抑制剂的探索。

2023年8月24日，New England Journal of Medicine（NEJM）在线发表了Ⅰ期试验GO42144的最新结果，该试验旨在探索全新的共价KRAS ^G12C抑制剂divarasib（GDC-6036）单药或联合治疗在KRAS ^G12C突变晚期/转移性实体瘤患者的疗效及安全性³。

据悉，该文的通讯作者为加拿大玛格丽特公主癌症中心Adrian Sacher和澳大利亚彼得·麦卡伦癌症中心Jayesh Desai。

KRAS与结直肠癌“渊源深厚”

RAS基因是肿瘤重要的原癌基因家族之一，包括KRAS基因、HRAS基因和NRAS基因。数据显示，约30%恶性肿瘤存在RAS基因的点突变。更为重要的是，KRAS基因与结直肠癌（CRC）密切相关，KRAS在结直肠癌（CRC）的突变率为35%-45%，主要突变位于外显子2的第12密码子和第13密码子⁴。KRAS ^G12C最常见的肿瘤为非小细胞肺癌（14%），其次为结直肠癌（4%）⁵。

针对KRAS G12C突变实体瘤的治疗方案不尽相同，但多为化疗、免疫药物或两者兼有。已有多项研究如CodeBreaK100、CodeBreaK 200、KRYSTAL-1等探索KRAS ^G12C抑制剂sotorasib、adagrasib在KRAS ^G12C突变肿瘤患者的疗效及安全性，但相关临床获益均有限。对于研究者而言，开发并探究最佳的KRAS ^G12C抑制治疗仍是重中之重。

GO42144 Ⅰ期试验携新型KRAS ^G12C抑制剂“再战”实体瘤

GO42144 Ⅰ期试验入组了来自12个国家、35个医学中心的137例携带KRAS^G12C突变局部进展期或转移性实体瘤患者（其中，非小细胞肺癌为60例，结直肠癌为55例，其他实体瘤为20例）。主要纳入标准包括：①≥1种标准治疗后疾病进展；②东部肿瘤协作小组（EOCG）评分为0或1；③经血液样本的中心检测或经肿瘤组织样本或血液样本的局部检测得出的KRAS ^G12C突变。主要排除标准包括：①既往接受过KRAS ^G12C抑制剂治疗；②活动性、未经治疗的中枢神经系统转移；③研究前3周或5个半衰期内接受过其他治疗；④接受研究方案前4周内接受过全身治疗和放疗。

在本试验设计中，治疗方案为divarasib（口服，每日一次）50至400mg，21天为一周期，直至出现不可接受的毒性作用、疾病进展或患者退出试验。在单药剂量递增队列中，患者分别接受了50mg和100mg两个剂量水平的divarasib；在3+3剂量递增队列中，更多患者将接受200mg和400mg剂量水平。在本阶段，研究的主要终点是安全性评估；其次为药代动力学评估、研究者评估的抗肿瘤活性以及治疗反应、耐药性的生物标志物。

结果显示，整体而言，未报告剂量限制性毒性作用或治疗相关的死亡事件。在137例患者中，有127例（93%）出现治疗相关不良事件（TRAEs）；15例（11%）出现3级不良事件，1例（1%）出现4级不良事件。治疗相关不良事件导致的剂量减少有19例（14%），停药有4例（3%）。

在结直肠癌队列，接受所有剂量水平的患者中，55例患者中有1例（2%）达到完全缓解，19例（35%）达到部分缓解，27例（49%）达到疾病稳定，6例（11%）将疾病进展作为其最佳缓解；2例（4%）在首次治疗评估前停药。29.1%患者达到确证性缓解（95% CI，17.6-42.9）。结直肠癌所有药物剂量水平队列的中位缓解持续时间（DOR）为7.1个月（95% CI，5.5-7.8）；中位无进展生存期（PFS）为5.6个月（95% CI，4.1-8.2）。

在接受400mg药物剂量的39例患者中，35.9%达到确证性缓解（95% CI，21.2-52.8），中位DOR为7.7个月（95% CI，5.7-5.8）；中位PFS为6.9个月（95% CI，5.3-9.1）。

辩证分析结果，攻克KRAS ^G12C突变且看今朝

Adrian Sacher等指出：本次Ⅰ期试验中，无论是在肺癌队列还是在结直肠癌队列，新型KRAS ^G12C抑制剂的疗效在数值上似乎已超越了先前的单药或联合治疗的结果。在KRYSTAL-1中，既往KRAS ^G12C抑制剂单药治疗后结直肠癌患者的PFS为5.6个月，KRAS ^G12C联合表皮生长因子受体（EGFR）双重抑制治疗后结直肠癌患者PFS为6.9个月。而本试验显示，400mg剂量下的单药治疗可使结直肠癌患者达到6.9个月的PFS。在CodeBreaK100和KRYSTAL-1中，既往KRAS ^G12C抑制剂单药治疗后结直肠癌患者的缓解率分别为10%和19%；而在本试验中，400mg剂量下的单药治疗可使结直肠癌达到35.9%的缓解率。

值得注意的是，“跨试验”的数据对比并不严谨；其次，本试验中涉及的疗效评估来自“研究者”，而非“独立审查委员会”。总而言之，GO42144试验中的新型治疗方案具有可控的安全性和颇具前景的疗效，值得后续的研究进行深入探索。

参考文献

1.Fakih, M. G. et al. Sotorasib for previously treated colorectal cancers with KRASG12C mutation (CodeBreaK100): a prespecified analysis of a single-arm, phase 2 trial. The Lancet Oncology 23, 115–124 (2022).
2.First-in-Human Phase I/IB Dose-Finding Study of Adagrasib (MRTX849) in Patients With Advanced KRASG12C Solid Tumors (KRYSTAL-1) | Journal of Clinical Oncology. https://ascopubs.org/doi/10.1200/JCO.21.02752.
3.Single-Agent Divarasib (GDC-6036) in Solid Tumors with a KRAS G12C Mutation | NEJM. https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2303810?logout=true.
4.张钊 & 刘胜利. KRAS基因突变与结直肠癌研究进展. 东南大学学报(医学版) 35, 154–157 (2016).
5.杨宁, 李鹏运, & 郑志兵. KRAS小分子抑制剂的研究与应用进展. 临床药物治疗杂志 20, 13–21 (2022).

责任编辑：肿瘤资讯-Bree
排版编辑：肿瘤资讯-Astrid

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