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肝胆肿瘤 | 区域淋巴结阳性比对胆囊癌预后的影响

2023年08月29日

来源：中华肿瘤杂志

周叶明, 宓宏潮, 江伟, 等. 区域淋巴结阳性比对胆囊癌预后的影响[J]. 中华肿瘤杂志, 2022, 44(11):1202-1207.

DOI: 10.3760/cma.j.cn112152-20210612-00446.

摘要

目的

探讨区域淋巴结阳性比(LNR)对胆囊癌患者预后的影响。

方法

收集2012年5月至2020年12月宁波大学附属李惠利医院行根治性切除并伴区域淋巴结转移的53例胆囊癌患者的临床病理资料和生存资料，采用受试者工作特征(ROC)曲线确定LNR预测胆囊癌患者术后存活状态的最佳界值，根据此界值将患者分为低LNR组和高LNR组，比较两组患者的临床病理特征和预后。预后影响因素的单因素分析采用Log rank检验，多因素分析采用Cox比例风险模型回归分析。

结果

53例患者共清扫区域淋巴结417枚，其中144枚淋巴结阳性，阳性率为34.5%。LNR预测胆囊癌患者术后存活状态的最佳界值为0.33，根据此界值将患者分为低LNR组(LNR≤0.33，28例)和高LNR组(LNR>0.33，25例)。低LNR组和高LNR组术后复发率分别为64.3%(18/28)和88.0%(22/25)，中位无复发生存时间(RFS)分别为8和7个月，差异有统计学意义(P＝0.032)。低LNR组患者术后1、3、5年生存率分别为56.2%、38.4%和32.0%，中位总生存时间(OS)为16个月。高LNR组患者术后1、3、5年生存率分别为37.9%、5.4%和0，中位OS为9个月。低LNR组患者术后生存率优于高LNR组，差异有统计学意义(P＝0.008)。单因素分析显示，LNR均与胆囊癌患者的RFS和OS有关(均P<0.05)。多因素分析显示，LNR>0.33是胆囊癌患者术后RFS的独立危险因素(HR＝1.977，95% CI为1.045~3.740)，但并非OS的独立危险因素(HR＝1.561，95% CI为0.685~3.553)。

结论

在清扫足够数量区域淋巴结的基础上，区域LNR>0.33的胆囊癌患者术后更易复发，但其对OS的预测价值依据不足。

【关键词】胆囊肿瘤; 淋巴结阳性比; 预后

胆囊癌是指源于胆囊黏膜上皮细胞的恶性肿瘤，是胆道系统中最常见的恶性肿瘤，约占胆道恶性肿瘤的80%。胆囊癌缺乏特异性症状，早期诊断困难。根治性切除是胆囊癌患者唯一可能治愈的方法，但胆囊癌恶性程度高，进展迅速，大部分患者确诊时已无手术机会，根治性切除率仅有30%。胆囊癌预后较差，患者的5年生存率仅为5%~10%。有研究表明，淋巴结转移是胆囊癌最常见的转移方式，也是胆囊癌预后的独立危险因素，一旦发生淋巴结转移，预后极差。淋巴结阳性比(positive lymph node ratio, LNR)是指阳性淋巴结数目与清扫的淋巴结总数的比值，其已被证实是胃癌、肝内胆管癌等消化道肿瘤预后的独立影响因素，但其对胆囊癌预后影响的相关研究较少。在本研究中，我们收集了53例行根治性切除胆囊癌患者的临床和随访资料，分析了区域LNR与患者预后的关系，探讨了LNR在胆囊癌预后评估中的价值。

资料与方法

1．病例资料：

纳入标准：(1)行标准胆囊癌根治术或扩大根治术，术后病理证实为胆囊癌；(2)行区域淋巴结清扫(包括沿胆总管、肝动脉、门静脉和胆囊管分布的淋巴结)，并且清扫数目>3枚，术后病理证实区域淋巴结转移阳性；(3)达到R0切除；(4)临床病理及随访资料完整。排除标准：(1)术前接受过放疗、化疗、靶向治疗、免疫治疗等抗肿瘤治疗；(2)有远处转移，包括区域淋巴结以外的淋巴结转移；(3)意外胆囊癌行补救性根治术；(4)伴有其他恶性肿瘤；(5)围手术期死亡者；(6)因其他原因死亡者。2012年5月至2020年12月宁波大学附属李惠利医院肝胆胰外科收治并经术后病理证实的胆囊癌患者共212例，行根治性切除术(不包括单纯胆囊切除)137例，其中74例存在淋巴结转移。最终有53例患者符合入组标准，其中男20例，女33例，年龄(64.5±9.9)岁。

2．手术方式：

(1)标准根治术：包括肝4b+5段或距胆囊床2 cm以上的楔形切除联合区域淋巴结清扫。(2)扩大根治术：右半肝、右三叶或联合其他直接受侵脏器一并切除。

3．随访：

术后对患者进行定期随访，随访内容包括患者一般情况、术后有无辅助化疗、复发及死亡情况。复发以影像学检查发现新病灶为准，单纯的肿瘤标志物升高不作为复发的依据。常规影像学检查包括腹部增强CT或MRI，当肿瘤标志物持续升高而常规影像学检查未发现复发病灶，则行PET-CT检查。随访截至2021年3月1日，随访时间为2~105个月，中位随访时间为9个月，无失访患者。

4．统计学方法：

应用SPSS 23.0软件进行统计学分析。采用受试者工作特征(receiver operating characteristic, ROC)曲线确定LNR预测胆囊癌患者术后存活状态的最佳界值。计数资料的两组间比较采用χ²检验。采用Kaplan-Meier法绘制生存曲线，两组生存率的比较采用Log rank检验，预后影响因素的多因素分析采用Cox比例风险模型回归分析，检验水准α＝0.05。

结果

1．胆囊癌患者区域淋巴结转移情况：

53例患者共清扫区域淋巴结417枚，其中144枚淋巴结阳性，阳性率为34.5%。ROC曲线分析显示，LNR预测胆囊癌患者术后存活状态的ROC曲线下面积为0.692(95%CI：0.539~0.844)，约登指数最大取值为0.345，此时对应的LNR最佳临界值为0.33( 图1 )，其评估术后存活状态的灵敏度为59.5%，特异度为75.0%。以0.33为界值，将53例患者分为低LNR组(LNR≤0.33)和高LNR组(LNR>0.33)，分别有28例和25例。低LNR组每例患者清扫区域淋巴结4~20枚，中位数为8枚，共清扫区域淋巴结228枚，其中47枚淋巴结阳性，阳性率为20.6%。高LNR组每例患者清扫区域淋巴结4~18枚，中位数为6枚，共清扫区域淋巴结189枚，其中97枚淋巴结阳性，阳性率为51.3%。

2．低LNR组和高LNR组患者临床病理特征比较：

两组患者的性别、年龄、CA19-9、癌胚抗原、是否合并胆囊结石、手术方式、肿瘤T分期、肿瘤分化程度、肝门部血管侵犯、神经侵犯和脉管癌栓差异均无统计学意义(均P>0.05)，但术后化疗差异有统计学意义(P<0.05)，低LNR组患者术后化疗较多(表1)。

3．胆囊癌患者的预后：

随访期间，肿瘤复发40例，复发率为75.5%。低LNR组和高LNR组术后复发率分别为64.3%(18/28)和88.0%(22/25)，中位无复发生存时间(relapse-free survival, RFS)分别为8和7个月，差异有统计学意义(χ²＝4.60，P＝0.032；图2)。随访期间，死亡37例，总生存时间(overall survival, OS)为2~105个月，中位OS为12个月。低LNR组患者术后1、3、5年生存率分别为56.2%、38.4%和32.0%，中位OS为16个月。高LNR组患者术后1、3、5年生存率分别为37.9%、5.4%和0，中位OS为9个月。低LNR组患者术后生存率优于高LNR组，差异有统计学意义(χ²＝7.14，P＝0.008；图3)。

4．胆囊癌患者的预后影响因素分析：

单因素分析显示，肿瘤T分期、肿瘤分化程度、LNR与胆囊癌患者的术后RFS有关(均P<0.05，表2)。多因素Cox回归分析显示，肿瘤低分化(HR＝0.308，95% CI为0.148~0.643)和LNR>0.33(HR＝1.977，95% CI为1.045~3.740)是胆囊癌患者术后RFS的独立危险因素(表3)。

5．单因素分析显示，肿瘤T分期、肿瘤分化程度、术后化疗、LNR与胆囊癌患者的术后OS有关(均P<0.05，表4)。多因素Cox回归分析显示，T分期为T4期(HR＝1.926，95% CI为0.952~3.899)和肿瘤低分化(HR＝0.420，95% CI为0.210~0.843)是胆囊癌患者术后OS的独立危险因素(表5)。

讨论

胆囊癌预后差，而淋巴结转移显著影响患者预后。在第8版美国癌症联合委员会(American Joint Committee of Cancer, AJCC)分期系统中，胆囊癌N分期按转移性区域淋巴结数目划分：当区域淋巴结转移数为1~3枚时，分期至少为ⅢB期；当区域淋巴结转移数≥4枚时，定义为N2，分期为ⅣB期；当存在区域淋巴结以外的淋巴结转移时，则直接定义为M1，较好地体现了胆囊癌一旦发生淋巴结转移则预后极差的生物学特性。在本研究中，我们剔除了存在区域淋巴结以外淋巴结转移的病例，因此本文中的LNR均为区域LNR。

基于淋巴结转移数的N分期不可避免地会受到淋巴结清扫总数的影响，但目前对于精准判断胆囊癌预后需要清扫的淋巴结数量尚无定论。第8版AJCC分期系统建议至少清扫6枚，韩国肝胆协会建议清扫3枚以上，日本胆道管理指南对此并未提出建议。国内有学者提出，应至少清扫15枚淋巴结，以保证对预后的准确评估。但淋巴结清扫范围过大，不仅会损伤正常组织增加手术风险，而且会导致术后并发症增多。在临床上，由于患者的一般状况、外科医师的手术技术、淋巴结清扫的难易程度、病理医师的诊断水平等存在差异，这些因素都会影响对淋巴结转移数量的准确判断，从而影响分期和术后治疗方案的选择，因此，单纯以淋巴结转移数来评估N分期存在一定的局限性。

与淋巴结转移数相比，LNR受淋巴结清扫总数的影响相对较小。有研究显示，LNR能较好地预测胆管癌、胃癌、宫颈癌、乳腺癌等多种恶性肿瘤的预后。因此，LNR是对以淋巴结转移数为标准的N分期的有益补充。考虑到淋巴结清扫总数太少会导致LNR可靠性严重下降，所以在本研究中我们未纳入淋巴结清扫总数≤3枚(实为取样)的患者进行分析。本研究结果显示，53例胆囊癌患者共清扫区域淋巴结417枚，其中144枚阳性，阳性率为34.5%，LNR>0.33是胆囊癌根治术后复发的独立危险因素，提示LNR可用于筛选易复发的高危胆囊癌患者，对这些高危患者进行积极干预，可能有助于胆囊癌预后的总体改善。但本研究显示LNR并非胆囊癌患者术后OS的独立影响因素，可能原因在于部分患者复发后接受了靶向治疗或免疫治疗，这部分患者的OS得到了延长。另外，部分患者淋巴结清扫总数较少，可能导致LNR产生偏倚，也是原因之一。

综上所述，当清扫足够数量的区域淋巴结时，LNR>0.33是胆囊癌患者术后复发的独立危险因素。目前的第8版AJCC分期系统中按照胆囊癌转移性区域淋巴结数目进行N分期的方法，如果结合LNR可能会得到更为完善和精准的N分期。

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