近日，由福建医科大学附属协和医院陈剑晖（通讯作者）和福建省立医院魏永宝（第一作者）在Frontiers in Pharmacology（IF：5.6）发表了题为Disitamab vedotin in combination with immune checkpoint inhibitors for locally and locally advanced bladder urothelial carcinoma: a two-center's real-world study的文章，来自两个中心9例局晚期膀胱尿路上皮癌（UC）患者，接受免疫检查点抑制剂（ICI）联合抗体偶联药物（ADC）治疗，中位随访12.0个月，总体客观缓解率（ORR）达88.9%，其中5例患者达到病理完全缓解（pCR），3例患者达到病理部分缓解（pPR），中位无进展生存期（PFS）达12.0个月（8.0-17.0个月），整体并发症和安全性可控，无4~5级不良反应。
该文章的发表为局晚期膀胱癌患者提供了新的治疗选择，给实际临床工作带来重要的参考价值。为此【肿瘤资讯】特邀两位教授就本文进行详细解读，以飨读者。
本期特邀专家—魏永宝 教授 & 陈剑晖 教授
专家介绍
中日第44期笹川奖学金获得者
日本顺天堂大学共同研究学者
福建省立医院青年榜样
中华医学会泌尿外科分会基础学组委员
中国中西医结合学会泌尿外科分会转化医学学组委员
福建省中西医结合学会泌尿外科分会青年委员会委员
福建省中西医结合学会男科学分会委员
擅长前列腺癌，肾癌，膀胱癌等微创手术和综合治疗
专家介绍
陈剑晖 教授
福建医科大学附属协和医院泌尿外科 副主任医师 硕士研究生导师
中国抗癌协会男生殖肿瘤专业委员会 副秘书长
中国抗癌协会泌尿男生殖系肿瘤专业委员会 少见肾癌协作组 委员
海峡两岸医药卫生交流协会泌尿外科专业委员会 超声影像学组 委员
福建省抗癌协会泌尿生殖系统肿瘤分会 青年委员
福建省中西医结合学会泌尿外科分会 青年委员
专业特长：
1、擅长复杂性上尿路结石的诊治，超过三千例经皮肾镜和输尿管软镜手术经验。2、上尿路肿瘤的机器人及腹腔镜手术、泌尿系肿瘤的全程管理：擅长上尿路肿瘤（肾癌、肾上腺肿瘤、肾盂输尿管癌、腹膜后肿瘤）机器人及腹腔镜手术，以及泌尿系肿瘤综合诊疗和全程管理，积累了数百例肾癌、膀胱癌及前列腺癌的多学科诊治经验。近年重点研究方向为少见类型肾癌、遗传性肾癌的基础研究及临床转化。
3、泌尿系统介入超声：擅长高能聚焦超声(HIFU)、放射性粒子植入等前列腺癌局灶治疗手段，mpMRI-TURS融合影像前列腺活检，机器人及腹腔镜术中超声定位等。
主持完成省、厅级课题多项，完成发明及新型实用专利各一项，发表中英论文数十篇，获福建省医学科技三等奖一项。
研究背景
膀胱癌（BC）是全球第十大常见癌症，每年新发病例数超过50万，死亡病例数超过20万[1]。其中，新发病例中约30%为肌层浸润性膀胱癌（MIBC），新辅助顺铂化疗联合根治性膀胱切除术（RC）是MIBC患者目前的标准治疗。然而，随着医疗技术的发展，器官保留疗法的探索成为研究的热点。在膀胱癌领域，多个研究表明，最大化经尿道膀胱肿瘤电切术（TURBT）联合同步放化疗（TMT）相较于RC术具有更优的生活质量和相似的远期生存，因此给患者提供了保留膀胱的可选择方案。
近年来，免疫检查点抑制剂（ICI）在膀胱癌患者的应用中取得了优异的临床疗效，其中MIBC患者在新辅助顺铂化疗的基础上联合免疫治疗可提高病理完全缓解率至30~50%，而免疫联合TMT保膀胱治疗可进一步提高完全缓解率至80%[2]。因此，免疫联合方案在MIBC患者中展示了极具潜力的积极疗效，值得进一步探索。此外，多种抗体偶联药物（ADC）已在膀胱癌患者中表现出惊艳的临床疗效，其中以HER2为靶点的维迪西妥单抗在晚期尿路上皮癌（UC）的研究中证实了其积极的抗肿瘤活性和良好的安全性[3]，同时ADC药物联合免疫的治疗方案在晚期UC和MIBC领域也展开了积极的探索[4-5]。
因此，本研究旨在通过真实世界研究数据，探讨以PD-1抑制剂为基础的免疫治疗联合ADC药物（维迪西妥单抗）在局晚期膀胱尿路上皮癌患者中的应用，评价其疗效和安全性。
研究设计
本研究回顾性分析了福建省立医院和福建医科大学附属协和医院接受免疫联合维迪西妥单抗治疗的局晚期原发性膀胱尿路上皮癌患者的临床病理和随访结果。主要纳入标准包括：经病理证实的原发性膀胱尿路上皮癌患者，不包括特殊分化类型，如肉瘤样或透明细胞型；肿瘤分期为cT2-4aN0-3M0的患者；ECOG评分：0~1分；免疫联合维迪西妥单抗治疗至少2个周期；无免疫治疗或维迪西妥单抗药物治疗禁忌症。主要用药方案为：维迪西妥单抗每2周给药一次，2mg/kg；免疫治疗包括每3周给药一次的替雷利珠单抗，200mg和每2周给药一次的特瑞普利单抗，3mg/kg。
研究收集了自2021年12月至2023年7月期间2家中心符合入组标准的膀胱癌患者，通过MRI评估患者影像学疗效（包括rCR、rPR、rSD和rPD），通过MRI联合膀胱活检或TURBT评估患者病理学疗效（包括pCR、pPR和pSD），以及随访评估其PFS和不良反应。
研究结果
基线信息：
研究共筛选了53例患者，最终9例膀胱尿路上皮癌患者纳入了本研究，其中6例为新诊断膀胱癌患者，3例为经保膀胱治疗后复发患者（2例为第三次治疗，1例为第二次治疗），所有患者均接受了免疫联合维迪西妥单抗治疗，中位随访12.0个月（8.0-17.0个月）。临床分期均为T2-4aN0-3M0，病理分级均为3级。4例患者接受过吉西他滨+顺铂（GC）治疗，因肿瘤对化疗反应不佳（SD/PD）或肿瘤复发接受了免疫联合维迪西妥单抗治疗作为新辅助或保膀胱治疗。免疫组化显示HER2（2+）3例，HER2（3+）4例，其余2例分别为HER2（1+）和HER2（0+），SP263检测显示所有患者的PD-L1表达均＜1%。
疗效评估：
9例患者都接受了免疫联合维迪西妥单抗的治疗，其中6例患者接受了3个周期的联合治疗，2例患者接受了不少于4个周期的联合治疗，1例患者接受了2个周期的联合治疗，其中5例患者接受维迪西妥单抗联合替雷利珠单抗治疗（200mg，Q3W），4例患者接受维迪西妥单抗联合特瑞普利单抗治疗（3mg/kg，Q2W）（表1）。最终根据RECIST 1.1标准，通过比较治疗前后影像学变化（盆腔磁共振、胸腹部CT）、尿脱落细胞学改变以及组织标本（包括膀胱镜活检、TUR-bt、膀胱部分切除等）评估治疗效果，其ORR达88.9%（8/9例），包括5例CR和3例PR，其中rCR与pCR评估完全一致。中位rPFS为12.0个月（8.0-17.0个月）（表2）。
表1：9例患者详细信息
表2：疗效评估
安全性：
8例患者发生了治疗相关不良反应，没有4~5级不良反应的发生。最常见的不良反应包括丧失食欲、皮疹和疲劳，各出现3例，且均为1~2级。所有不良反应都是可控的（表3）。
表3：不良反应及分级
研究结论
免疫联合维迪西妥单抗治疗对于HER-2阳性的MIBC患者（1+/2+/3+）展示出ORR的显著改善（100%），同时还报告了迄今为止最长的中位rPFS，且安全性可控，进一步证实了免疫联合维迪西妥单抗治疗方案可作为MIBC患者新辅助或保膀胱治疗的新选择。
作者述评
近年来尿路上皮癌的内科治疗取得明显进展，其中ADC药物（RC-48，维迪西妥单抗）联合免疫检查点抑制剂（PD-1单抗）治疗晚期尿路上皮癌的II期临床研究（RC48-C104）在众多研究中脱颖而出，显示了良好的肿瘤学控制效果、安全性和耐受性，并使学界对这一治疗方案应用在身体状态更好、自身免疫力更强的MIBC患者新辅助治疗中，能否取得更好的疗效有所期待。在我们这项真实世界研究中，免疫联合维迪西妥单抗在局晚期尿路上皮癌患者中显示出了良好的抗肿瘤活性。9例患者中有5例患者获得pCR，3例患者获得pPR，整体 ORR为88.9%，中位rPFS为12.0个月（8.0-17.0个月）。而在另一项开放标签、单臂、多中心Ib/II期临床试验中，4例HER2阳性的局部进展期MIBC患者接受维迪西妥单抗联合替雷利珠单抗新辅助治疗后，cCR率达100%[4]，也早已提示了ADC联合免疫治疗在MIBC新辅助治疗中的应用价值。同样地，本研究中也有8例HER2阳性（1+/2+/3+）的MIBC患者接受了维迪西妥单抗联合PD-1单抗治疗，全部获得了客观缓解，其中5例患者（62.5%）获得了pCR。这些通过新辅助治疗疗效达到pCR的患者可能是保留膀胱治疗获益的优势人群，在临床实践中就有条件进一步转化为保留膀胱治疗。同时，本研究还纳入了更多样化的患者，其中4例既往接受GC方案新辅助治疗反应不明显、进展或复发的患者，最终获得了高达100%的ORR，进一步反映了在真实世界中，ADC联合免疫治疗可作为MIBC患者在标准GC方案新辅助治疗失败后可选的治疗方案。
理想的新辅助治疗不仅需要满足高效（肿瘤控制效果），更要做到低毒（良好的安全性），从而避免药物治疗所导致的副作用影响后续手术进程。本研究也证实了ADC联合免疫治疗在围手术期可控的安全性，所有患者均无4~5级不良事件（AE）的发生，1~2级不良事件占总AE的88.9%。其中厌食症、皮疹和疲劳是最常见的不良反应，均为1~2级，门诊管理方便，且未导致任何剂量的调整和中断，所有不良反应可控可逆。此外，也未观察到任何新的AE发生，治疗期间也没有死亡事件发生。
综上，我们的回顾性研究显示，对于HER2阳性的MIBC患者，选择ADC联合免疫进行新辅助治疗，高效、低毒，对于治疗后反应良好、尤其是影像及病理完全缓解的患者，后续治疗可转化为保留膀胱治疗，我们随访的这类接受后续保留膀胱治疗患者，目前获得了较长的肿瘤无复发生存期，本中心迄今为止尚无一例复发，但长期的疗效还需进一步观察。本研究更贴近真实临床情况，具有较为重要的参考价值，同时也为MIBC患者的新辅助治疗提供了更多的选择性和可能性，以及为那些原来需要接受根治性膀胱全切手术的患者带来了更多保留膀胱的希望，最终患者不仅在肿瘤学结局上取得了的潜在获益，更是得到了生活质量的确切提高。
由于肿瘤的复杂性和耐药性，单一疗法产生的临床获益有效率及持续时间都有限。因此，联合治疗成为目前临床的主要研究方向。其中，免疫和ADC的联合治疗已进入临床试验阶段，尽管临床前数据和早期临床研究的结果，证实了两者具有协同的抗肿瘤活性，但仍需要更多的临床研究支持。本研究显示PD-1抑制剂联合维迪西妥单抗获得了积极的临床疗效，尤其在所有患者PD-L1表达＜1%前提下，仍有5例患者达到pCR，且观察到较长的PFS，强有力证实了ADC药物与免疫治疗具有协同抗肿瘤活性。此种协同抗肿瘤作用所涉及的机制可能包含：诱导免疫原性细胞死亡、树突状细胞成熟、T淋巴细胞浸润增加以及增强免疫记忆和免疫调节蛋白如PD-L1和MHC的表达等[6]。但我们也注意到，1例疾病进展的患者可能与HER2阴性有关，提示抗HER2 ADC药物联合免疫治疗获益的人群可能为HER2阳性表达的患者。
但本研究的样本量有限，且随访时间也有限，仍需要更长随访和更大样本量数据来佐证免疫联合ADC药物在膀胱癌患者中的临床获益。因此，后续我们将继续开展一项前瞻性、多中心、Ⅱ期临床研究，评估基于HER2表达水平的分层分析，进一步评估联合治疗对MIBC患者的疗效和安全性，探索联合治疗的优势人群特征，为MIBC患者提供更精准的治疗方案。
[1] Bray, F., Ferlay, J., Soerjomataram, I., Siegel,R. L., Torre, L. A., and Jemal, A. (2018).Globalcancer statistics 2018: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for36 cancers in 185 countries. CA Cancer J. Clin. 68, 394–424.
[2] Garcia del Muro, X., Valderrama, B. P., and Medina, A. (2021). Phase ll trial of durvalumab plus tremelimumab with concurrent radiotherapy in patients with localized muscle invasive bladdercancer treated with a selective bladder preservation approach: IMMUNOPRESERVE-SOGUC trial. Virginia, United States: ASCO. Abstract No.4505.
[3] Sheng, X., Yan, X., Wang, L., Shi, Y., Yao, X., Luo, H., et al. (2021b). Open-label, multicenter, phase II study of RC48-ADC, a HER2-targeting antibody–drug conjugate, in patients with locally advanced or metastatic urothelial carcinoma. Clin. Cancer Res.27, 43–51.
[4] Wen, F. (2022). A multi-center phase Ib/II study of RC48-ADC combined with tislelizumab as neoadjuvant treatment in patients with HER2 positive locally advanced MIBC. Lugano, Switzerland: ESMO asia. Abstract 1350.
[5] Hu, H. L., Guo, S. Z., and Shen, C. (2023). The efficacy and safety of RC48 in patients with non-muscle invasive bladder cancer. SIU Around worldMontr. Abstract MP-04.11.
[6] Huang, L.,Wang,R.,Xie,K.,Zhang, J., Tao, F.,Pi,C., et al. (2022).AHER2 target antibody drug conjugate combined with anti-PD-(L)1 treatment eliminates hHER2+tumors in hPD-1 transgenic mouse model and contributes immune memory formation. Breast Cancer Res.
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