江苏省人民医院 肿瘤科
长江学术带乳腺联盟(YBCSG)委员
江苏省抗癌协会乳腺癌专业委员会青年委员会委员
主持国家自然科学基金青年基金1项、主持北京市希思科临床肿瘤学研究基金2项
以第-/通讯作者发表SCI论文10余篇,研究成果多次入选CSCO、ESMO、SABCS等会议口头报告和壁报交流
曾获江苏省优秀硕士学位论文,CSCO乳腺癌多学科全程诊疗实践行总决赛亚军
随着乳腺肿瘤异质性研究的不断深入，HER2低表达这一变革性概念的提出使HER2从二分法迈入三分法时代，尤其是DESTINY-Breast04研究[1]的横空出世，将HER2低表达的热度推向了巅峰。对于HER2低表达这一的特殊类型的乳腺癌，目前仍有诸多未解之惑和争议之问，笔者就HER2低表达乳腺癌领域未被满足的临床需求、存在的争议，从探索性科研及临床转化的角度概述目前HER2低表达乳腺癌临床问题可能的解决之道。
1. HER2低表达乳腺癌能否作为独立的分子分型？
自从HER2低表达概念的提出，关于HER2低表达乳腺癌是否代表了乳腺癌中不同的生物学/临床组别（特别是与HER2零表达乳腺癌相比）一直是研究的热点，同时也存在争议。既往一些研究提示HER2低表达和HER2零表达乳腺癌是不同的生物学亚型，一项对四项前瞻性新辅助临床研究共2310名患者数据进行的汇总分析，评估了HER2零表达和HER2低表达乳腺癌患者之间生物学以及临床病理特征的差异。结果显示HER2低表达患者中HR阳性患者占比高于HER2零表达患者，HER2零表达患者的肿瘤增殖活性、病理学分级均高于HER2低表达患者。在疗效预后方面，HER2低表达乳腺癌患者的病理完全缓解率（pCR）显著低于HER2阴性患者，但似乎并未转化为生存上获益，HER2低表达乳腺癌患者的无病生存期（DFS）显著长于HER2零表达患者，总生存期（OS）也长于HER2零表达患者[2]。提示HER2零表达和HER2低表达乳腺癌具有不同的生物学和临床病理特征，在治疗的敏感性以及患者的生存预后方面也存在明显差别。
与上述研究不同的是，2023年4月，JAMA Oncology发表了一项百万例非HER2阳性乳癌队列研究结果，研究纳入了美国国家癌症数据库（NCDB）中的113.6万注册数据，受试者均为非HER2阳性的侵袭性乳腺癌，在非HER2乳腺癌患者中，~2/3为HER2低表达（65.5%），1/3为HER2阴性（34.5%）。HER2低表达的乳腺癌患者的预后仅略微优于HER2阴性患者（图1）。在III期和IV期三阴性乳腺癌（TNBC）中，HER2低表达患者总体生存率虽然显著高于HER2阴性，但III期和IV患者5年生存率仅分别改善了2%和0.4%。因此，该研究结论并不支持HER2低表达乳腺癌“自立门户”[3]。
图1.NCDB HER2低表达调查队列研究结果
最近，ESMO发布的《乳腺癌HER2低表达专家共识2023》中指出，HER2低表达并不应作为一种独立的分子分型，与HER2零表达乳腺癌并无生物学上的区别。目前HER2低表达的抗HER2治疗获益证据只是来自于ADC药物，并且靶向HER2 ADC药物的治疗获益实际上是来自细胞毒性药物，与抗HER2本身的作用关系并不明确。值得注意的是，关于HER2低表达乳腺癌的临床病理特征及预后分析的研究大多集中于早期乳腺癌患者的回顾性临床研究，且不同研究的结果仍然存在矛盾，因此未来有必要对HER2低表达与HER2零表达乳腺癌进一步开展多中心大样本的前瞻随机对照研究。
2.HER2低表达乳腺癌的分子生物学特征及转化研究探索
随着多学科交叉科学以及基因转录组学研究的深入，部分研究尝试从多组学的层面探索HER2低表达乳腺癌内在的分子生物学特征。在一项对523例广东省人民医院乳腺癌患者使用含520个基因的大panel对乳腺肿瘤基因组进行靶向测序分析的研究中， HER2低表达肿瘤表现出不同的体细胞突变状况和突变的信号通路，如PIK3CA突变率高于HER2零表达乳腺癌，TP53突变率低于HER2零表达的患者[4]。研究揭示了不同HER2状态的乳腺肿瘤之间复杂的遗传异质性，并确定了驱动HER2低表达乳腺肿瘤的潜在致癌机制。
在“复旦分型”的基础上，邵志敏教授团队进一步揭示了HER2低表达三阴性乳腺癌（TNBC）的组学特征，确定了三个亚组：基底细胞型（BSL）、受体酪氨酸激酶相关（TKR）和间充质干细胞型（MSL）[5]。其中，TKR亚组存在HER2激活和下游MAPK信号转导，对ADC抗HER2治疗具有一定的疗效，但经过TKI预处理可抑制HER2信号转导、反馈环诱导无功能HER2的累积表达，从而增加ADC的抗HER2治疗敏感性。此外，BSL亚组可能对mTOR抑制剂和mTORC1通路抑制有效；MSL亚组对Bortezomib和CSCs通路抑制有效。近日，邵志敏教授团队还建立了具有明确病理诊断的HER2低表达乳腺癌的多组学队列，从基因组、转录组、蛋白组和代谢组等多个角度全面刻画了HER2低表达乳腺癌的分子特征（图2）。研究表明非基底样HER2低表达肿瘤富含HER2富集亚型和管腔雄激素受体亚型，并具有FGFR4、PTK6、ERBB4过表达、PIK3CA突变和脂质代谢激活的特征。在激素受体阳性乳腺癌亚组中，HER2低表达肿瘤的17号染色体长臂基因丢失或缺失峰少于HER2零表达肿瘤，临床预后较好[6]。因此，该研究结果揭示了中国HER2低表达乳腺癌的异质性，并强调需要对激素受体状态和分子亚型进行更精准的分层。此外，上述研究充分体现了从临床需求的角度提出基础研究方向，将临床问题转化为科研问题进行科学研究，后续将以科学研究的结果再应用到临床，从而形成“临床-科研-临床”的闭环。
图2. 复旦大学附属肿瘤医院HER2低表达乳腺癌队列设计与分子图谱
3.HER2低表达的动态变化及判读标准
HER2表达在原发灶与转移灶之间常表现出时空异质性，既往有研究发现HER2低表达在乳腺癌原发灶和转移灶中同样存在动态变化，并且HER2低表达在疾病进展的过程中高度不稳定[7]。2023年ASCO大会报道的一项研究纳入了2017-2022年512例诊断为TNBC的患者，根据病理活检（Bx）获取的时间和方法，将Bx分为空芯针Bx、手术Bx或转移灶Bx。结果表明，随着连续Bxs次数的增加，HER2低表达的患者比例增加。而且在连续的额外活检中，先前无HER2低表达结果的女性中，大约1/3转化为HER2低表达（图3）[8]，提示对于HER2低表达包括HER2零表达的乳腺癌患者，再次活检的必要性。而在今年ASCO大会中，复旦大学附属肿瘤医院张剑教授团队开展的一项纳入1299例乳腺癌研究队列的HEROD-BC研究[9]显示370例（28.5%）乳腺癌患者存在原发灶和转移灶之间HER2状态的异质性，并且该研究还建立了第一个预测工具来估计HER2状态从HER2零表达转化为HER2低表达/HER2阳性的概率（图4），同时在训练队列和验证队列中取得了良好的一致性，该预测模型助于筛选出HER2状态转化概率高的患者，从而使更多的患者获得新的治疗机会（如T-DXd）。
图3. 重复病理活检对HER2低表达的影响
图4. HER2表达转变预测模型
ER2低表达概念的提出给HER2检测及精准判读带来新的挑战。如何对HER2 0、HER2低表达、HER2高表达作出准确区分，提高病理医师之间HER2判读的一致性都是目前面临的主要挑战。因此，是否可以设置参考标准来验证 IHC 检测区分 IHC 0和 IHC non-0 HER2 染色的能力？此外，HER2超低表达或低表达与HER2零表达的界限是否清晰？DESTINY-Breast06研究[10]也纳入了HER2极低表达人群，即患者乳腺浸润癌细胞呈现出HER2 IHC表达≤10%的不完整的、微弱细胞膜染色的亚组，相关研究成果或许将为明确HER2低表达及超低表达的cut-off值提示重要方向，并有望进一步推动T-DXd获益人群的精准分层。
总结
对于HER2低表达这一“新大陆”，如何精准地认识和治疗HER2低表达乳腺癌，是目前亟待解决的关键临床科学问题。HER2低表达乳腺癌在生物学和临床特征等多方面展现出独特之处，但目前尚无足够证据证明HER2低表达乳腺癌可以作为一个独立的分子亚型。HER2低表达及HER2超低表达的判读标准、检测方法仍然有待进一步完善，目前关于HER2低表达检测的新方法同样有新的手段在开发中。在科研及转化医学层面，需要充分利用基因组学、转录组学、代谢组学、蛋白组学等多组学的手段，从而深入挖掘出HER2低表达乳腺癌的内在分子生物学特征。此外，目前针对HER2低表达乳腺癌所进行的抗HER2治疗的前瞻性临床研究大多都针对于晚期乳腺癌患者，期待后期有更多HER2低表达早期阶段前瞻性临床研究的探索，从而使HER2低表达乳腺癌患者能在早期到晚期的全程管理中实现精准分型、有效施治。
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[10] Home - ClinicalTrials.gov
苏公网安备 32059002004080号
