江苏省人民医院 肿瘤科
长江学术带乳腺联盟(YBCSG)委员
江苏省抗癌协会乳腺癌专业委员会青年委员会委员
主持国家自然科学基金青年基金1项、主持北京市希思科临床肿瘤学研究基金2项
以第-/通讯作者发表SCI论文10余篇,研究成果多次入选CSCO、ESMO、SABCS等会议口头报告和壁报交流
曾获江苏省优秀硕士学位论文,CSCO乳腺癌多学科全程诊疗实践行总决赛亚军
新型抗HER2靶向药物的不断涌现丰富了临床治疗选择，HER2阳性晚期乳腺癌的治疗格局也在不断更迭，同时也为临床实践中治疗策略的制定带来了新的思考。在大分子单抗、小分子TKI以及ADC药物百花齐放、群雄逐鹿的当下，如何合理地排兵布阵、有序制定全程治疗方案，成为当前HER2阳性晚期乳腺癌领域热议的话题。
一、 日新月异，革故鼎新——HER2阳性晚期乳腺癌一二线治疗新格局
1. 曲妥珠单抗治疗敏感的患者
H0648g研究[1]、M77001研究[2]确立了曲妥珠单抗联合紫杉类在HER2阳性晚期乳腺癌中的一线治疗地位，而曲妥珠单抗自奠定一线治疗的标准地位后，便被不断挑战。MA.31研究[3]、NEfERT-T研究[4]中拉帕替尼及奈拉替尼试图冲击曲妥珠单抗的地位，但均折戟沉沙。CLEOPATRA研究后来居上，曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗及多西他赛一线治疗HER2阳性晚期乳腺癌的中位总生存期（OS）达到前所未有的57.1个月[5]（图1），成为当前HER2阳性晚期乳腺癌一线治疗的标准方案。随后，MARIANNE研究中T-DM1联合帕妥珠单抗方案仅证明其不劣效于曲妥珠单抗联合紫杉类药物[6]，并未撼动曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗（HP）双靶的一线治疗地位。
图1. CLEOPATRA研究奠定曲妥珠单抗联合帕妥珠双靶治疗的一线标准地位
直到2022年PHILA研究的公布，吡咯替尼联合曲妥珠单抗及多西他赛在抗HER2晚期一线的中位PFS达到24.3个月，独立评审委员会评估的中位PFS长达33.3个月[7]，证实了大小分子联合的新双靶方案在抗HER2一线治疗的疗效。2023年CSCO乳腺癌诊疗指南中新增曲妥珠单抗联合吡咯替尼及紫杉类药物作为曲妥珠单抗治疗敏感患者的I级推荐，从而改变了HER2阳性晚期乳腺癌一线治疗的格局。此外，正在进行的DESTINY-Breast09（DB09）研究评估德曲妥珠单抗（Trastuzumab Deruxtecan，T-DXd，DS-8201）±帕妥珠单抗相比HP联合紫杉类一线治疗HER2阳性晚期乳腺癌的疗效和安全性，是T-DXd正面挑战当前一线标准方案的首个临床研究，或将重新定义HER2阳性晚期乳腺癌一线治疗的新标准。
2. 曲妥珠单抗治疗失败的患者
对于曲妥珠单抗治疗失败的HER2阳性晚期乳腺癌患者，既往EMILIA 研究证实T-DM1相较于拉帕替尼联合卡培他滨可取得无进展生存（PFS）及OS的显著获益[8]。基于中国人群的 ELAINA 桥接研究同样验证了T-DM1 的疗效[9]。EMILIA研究奠定了T-DM1在晚期二线抗HER2治疗的国际标准地位，T-DM1于2013年经FDA获批于美国上市，但国内直至2020年才获批上市，这使得国内与西方的晚期抗HER2二线治疗格局存在着较为明显的差异。
拉帕替尼作为最早应用的小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI），其在抗HER2晚期一线、二线的对决中屡遭挫折，而吡咯替尼作为中国自主研发的不可逆的泛HER家族TKI，在晚期抗HER2二线治疗中表现不俗。吡咯替尼III期研究PHENIX、PHOEBE分别于2019年、2020年在ASCO大会上进行口头发言，两项研究交相辉映，相互验证，证实了吡咯替尼联合卡培他滨在既往曲妥珠单抗治疗失败的HER2阳性晚期乳腺癌中的疗效及安全性[10,11]。基于吡咯替尼的I期、II期、III期研究的汇总分析表明，吡咯替尼联合卡培他滨治疗HER2阳性晚期乳腺癌的中位OS达到 59.9 个月[12]。由此，吡咯替尼联合卡培他滨已成为国内HER2阳性晚期乳腺癌的标准二线治疗策略。
T-DXd是第三代抗 HER2 抗体药物偶联物（ADC），与传统 ADC 药物相比，T-DXd 具有更高比例的药物抗体比、更强效的细胞毒药物以及更强的旁观者效应。DESTINY-Breast03 （DB03）研究是全球首个在HER2阳性晚期乳腺癌二线治疗中与T-DM1进行头对头比较的Ⅲ期随机对照试验，研究结果表明盲态独立中心评估（BICR）的T-DXd组中位PFS长达28.8个月，显著优于T-DM1组6.8个月的中位PFS（HR=0.33，95% CI：0.26~0.43，P＜0.0001）（图2），OS也得到显著延长（HR=0.64，95%Cl：0.47~0.87，P=0.0037）[13]。DB03研究是目前HER2阳性晚期乳腺癌获益的“天花板”，T-DXd一骑绝尘，以突破性疗效数据重新定义了抗HER2晚期二线治疗的标准，从而改写了抗HER2二线治疗的格局。
图2. DB03研究重新定义抗HER2晚期二线治疗标准
二、道阻且长，行则将至——HER2阳性晚期乳腺癌后线治疗新突破
既往抗HER2靶向药物在HER2阳性晚期乳腺癌后线治疗中的研究结果差强人意，TH3RESA研究表明T-DM1在三线及以后HER2阳性MBC中取得了6.2个月的中位PFS，中位OS为22.7个月[14]。NALA研究中既往经≥2线抗HER2治疗的难治性HER2阳性晚期乳腺癌接受奈拉替尼联合卡培他滨治疗的中位PFS为8.8个月，中位OS为21个月[15]。马吉妥昔单抗作为Fc 段结构优化的抗 HER2 单克隆抗体，在SOPHIA 研究中对于既往接受过≥2线抗HER2治疗且包含曲妥珠单抗经治的HER2阳性乳腺癌患者，其PFS仅为5.8个月，并且OS相比于曲妥珠单抗并无统计学优势[16] 。因此，在相当长的一段时间里，抗HER2后线治疗一直未突破瓶颈。
曲径寻幽处，云开见月明，DESTINY-Breast系列研究的发布，掀起了HER2阳性晚期乳腺癌新一代的变革浪潮。2019年DESTINY-Breast 01（DB01）单臂II期研究横空出世，既往中位治疗 6 线的 HER2 阳性晚期乳腺癌患者接受 T-DXd治疗的中位PFS达到史无前例的 16.4 个月[17]。DESTINY-Breast02（DB02）研究[18]是DB01的验证性Ⅲ期临床试验，T-DXd相比于医生选择方案（TPC），BICR评估的中位PFS分别为17.8个月和6.9个月（HR=0.36，95%CI：0.28~0.45，P＜0.0001）[18]（图3）。DB02研究进一步验证了DB01的数据结果，夯实了T-DXd在后线治疗的地位，为难治性 HER2 阳性乳腺癌后线治疗长期以来的困境带来了革命性的突破。
图3. DB02研究主要研究终点：BICR评估的PFS
三、行而不辍，履践致远——HER2阳性晚期乳腺癌脑转移治疗新曙光
HER2阳性晚期乳腺癌脑转移发生率高达30%~55%，其治疗一直是临床实践的一大挑战。既往大分子单抗在乳腺癌脑转移中尽管具有一定活性，但总体疗效并不理想。近年来，随着新型抗HER2靶向TKI、ADC药物等相继研发问世，HER2阳性晚期乳腺癌脑转移患者的预后亦得到了进一步改善。
图卡替尼为对HER2的激酶结构域具有高度选择性的TKI，HER2CLIMB研究是首个探索小分子TKI联合大分子单抗治疗HER2阳性乳腺癌脑转移患者的随机对照试验，研究证实图卡替尼联合曲妥珠单抗及卡培他滨可显著改善HER2阳性乳腺癌脑转移患者的颅内反应率、PFS及OS[19]。吡咯替尼作为小分子泛HER受体的不可逆TKI，其III期PHENIX 、PHOEBE研究证实吡咯替尼联合卡培他滨在脑转移亚组中降低了中枢神经系统（CNS）的进展率并延长其发生的时间[10,11]。PERMEATE研究中吡咯替尼联合卡培他滨用于HER2阳性活动性脑转移未接受过放疗乳腺癌患者的CNS客观缓解率（ORR）高达74.6%，中位 PFS 长达 12.1 个月[20]，2023 年 ASCO 最新更新的数据表明未经放疗和放疗后进展组的中位OS分别为36.0 个月和 31.5 个月，充分表明吡咯替尼联合卡培他滨可作为 HER2阳性脑转移患者的优选方案。
ADC药物在HER2阳性脑转移领域同样表现不俗。KAMILLA 研究表明 T-DM1 治疗脑转移的临床获益率（CBR）达到42.9%，中位 PFS 为 5.5 个月，中位 OS为18.9 个月[21]。T-DXd在HER2阳性乳腺癌脑转移治疗领域也进行了积极的探索，DB01研究中纳入24位稳定性脑转移患者，接受T-DXd治疗的ORR为58.3%，中位PFS长达18.1个月。DB03研究作为ADC药物首个头对头对比的临床研究，T-DXd治疗稳定性脑转移患者的中位PFS长达15个月，显著优于T-DM1的3个月（图4），并且T-DXd能够显著缓解稳定性脑转移颅内病灶，其颅内ORR高达63.9%，约为T-DM1组33.4%的2倍，提示ADC药物在HER2阳性乳腺癌脑转移患者的治疗中极具潜力。随着研究数据的陆续涌出，后续针对HER2阳性乳腺癌脑转移如何进行药物的合理排兵布阵将成为热点问题。
图4. DB03研究脑转移亚组疗效
四、另辟蹊径，与时俱进——HR阳性HER2阳性晚期乳腺癌治疗新篇章
众多临床前及临床研究表明，ER和HER2通路之间存在交互作用，从而介导内分泌治疗和抗HER2靶向治疗耐药。因此，对于HR阳性HER2阳性晚期乳腺癌，抗HER2靶向联合内分泌成为一种值得探索的治疗模式。既往研究证实HR阳性HER2阳性晚期乳腺癌患者一线接受芳香化酶抑制剂（AI）联合拉帕替尼或曲妥珠单抗单靶治疗的PFS均优于单纯AI内分泌治疗[22,23]。Ⅲ期SYSUCC-002研究首次对比了HER2治疗+内分泌与抗HER2治疗+化疗对于HR阳性HER2阳性晚期乳腺癌一线治疗的疗效与安全性，结果提示曲妥珠单抗+内分泌的疗效不劣于曲妥珠单抗联合化疗，且毒副反应更低、耐受性更佳[24]。亚组分析显示，无病生存期（DFS）≤24月的患者曲妥珠单抗联合化疗的疗效更佳[24]，为临床中抗HER2治疗联合内分泌治疗的优势人群的筛选提供了参考。
在双靶治疗时代，PERTAIN研究最终分析显示与AI联合曲妥珠单抗相比，AI联合曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗的双靶治疗可显著延长PFS，而在未接受诱导化疗的患者HP双靶联合内分泌治疗的PFS长达26.6个月[25]，提示对于部分经选择的HR阳性HER2阳性晚期乳腺癌，“双靶抗HER2+内分泌药物”的联合模式可发挥强大的抗肿瘤作用，使部分患者免受化疗。近年来CDK4/6抑制剂在HR阳性HER2阴性晚期乳腺癌取得了卓越的疗效，为晚期HR阳性HER2阳性乳腺癌的治疗提供了新思路。MonarcHER研究表明在既往接受过抗HER2靶向治疗的HR阳性HER2阳性晚期乳腺癌中，阿贝西利+曲妥珠单抗+氟维司群相较化疗+曲妥珠单抗组不仅显著延长PFS，更取得了OS的获益[26]（图5），CDK4/6抑制剂的加入为HR阳性HER2阳性晚期乳腺癌后线“去化疗”模式提供了有力的证据，有望开启内分泌联合CDK4/6抑制剂靶向治疗在HR阳性HER2阳性治疗的新篇章。
图5. MonarcHER研究中阿贝西利+曲妥珠单抗+氟维司群OS获益
五、持之有据，计之有意——HER2阳性晚期乳腺癌治疗未来可期
HER2阳性乳腺癌早期治疗模式的改变对晚期疾病的决策提出了新的命题，而新型抗HER2靶向药物的涌现则为新时代下HER2阳性晚期乳腺癌的治疗提供了解决之道。抗HER2晚期一线HP双靶标准治疗地位屹立不倒，大分子单抗和小分子TKI联合方案不断突破。二线治疗TKI疗效值得肯定，T-DXd后来居上、傲视群雄，并且为后线治疗带来新的突破。对于脑转移患者，不同抗HER2靶向治疗药物对于颅内和颅外病灶的疗效各有千秋，制定治疗策略需要权衡颅内、颅外情况。对于HR阳性HER2阳性乳腺癌，如何基于疗效预测标志物甄别“去化疗”的优势人群从而实现疗效最大化、毒性最小化仍然有待探索。展望未来，T-DXd已进军晚期一线，新型双特异性抗体初露锋芒，ADC联合化疗、大分子单抗、小分子TKI，抗HER2靶向联合免疫等不同组合队列研究也正在如火如荼地开展，相信未来HER2阳性晚期乳腺癌的治疗选择将会更加“持之有据”。前路虽迩，不行不至；行而不辍，则未来可期！
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