吉林大学第一医院 肿瘤中心肿瘤科
美国斯坦福大学联合培养博士
中国临床肿瘤学会(CSCO)会员
主要从事肿瘤的综合诊疗及临床转化研究
主持及参与吉林省自然科学基金2项
第九届全国肿瘤营养大会演讲比赛冠军
1.引言
KRAS基因(鼠肉瘤病毒癌基因),属于RAS基因家族(KRAS、NRAS、HRAS),位于12号染色体的短臂上,编码KARS蛋白,是一种21KD的GTP酶结合蛋白,定位于细胞膜内侧,在EGFR信号通路上。在正常细胞中,KRAS蛋白通过结合GTP而被激活,这一过程被严格调控。然而,在KRAS基因突变状态下,固有的GTP水解酶活性失活,从而持续活化下游信号,促进肿瘤的发生1。Kras基因就像体内一个"开关",它在肿瘤细胞生长以及血管生成等过程的信号传导通路中起着重要调控作用,正常的K-ras基因可抑制肿瘤细胞生长,而一旦发生突变,它就会持续刺激细胞生长,打乱生长规律,从而导致肿瘤的发生2。
KRAS G12C突变是肺腺癌最常见亚型3,KRAS G12C 突变在东西方NSCLC人群发生率差异较大,在西方NSCLC发生率占所有驱动突变的13%,在中国NSCLC发生率约3%。KRAS突变与吸烟史、更高的肿瘤突变负荷(TMB)和PD-L1表达增加有关,是NSCLC患者一种预后不良的生物标记物4。KRAS蛋白体积较小且表面平滑,除了与GTP/GDP结合的“口袋”之外,没有适合其它小分子结合的“口袋”,同时RAS与GTP的亲和力非常高,药物难以与底物竞争。由于空间结构问题,KRAS一直被认为是“最难开发靶药“的突变靶点,近40年来难以有突破性的治疗药物。直到2013年,Ostrem等人的发现解决了KRAS蛋白表面缺乏与小分子结合的“口袋”问题,为直接靶向KRAS蛋白带来了希望。目前针对G12C,小分子抑制剂AMG510及MRTX849在FDA获批二线及二线后治疗。
当下针对KRAS G12C突变的小分子靶向药物研究百花齐放,本文将梳理KRAS G12C靶向治疗领域今年发布的围绕靶向联合化疗、靶向联合免疫治疗、脑转移控制率等方面的几项重磅研究,并提出个人思考及展望。
2. KRAS突变靶向治疗药物:百花齐放,争奇斗艳
2.1 Sotorasib(AMG510)
Sotorasib(AMG510)是一种口服的小分子、特异性、不可逆KRAS G12C抑制剂,基于CodeBreak 200研究,2021年5月,FDA已宣布加速批准KRAS-G12C抑制剂Sotorasib上市,目前Sotorasib也被NCCN指南推荐用于接受含铂化疗±免疫治疗过程中或治疗后进展的KRAS·G12C突变NSCLC患者的治疗推荐(2A类证据)5。2023年ASCO会议上公布了SCARLET研究:Sotorasib联合含铂双药一线治疗KRAS G12C突变的NSCLC患者的疗效及安全性数据(摘要号9006)。这是一项单臂、II期临床研究,纳入初治、非鳞非小细胞肺癌患者,携带KRAS G12C突变,给予Sotorasib 960mg,口服,每日一次,联合卡铂(AUC=5),培美曲塞(500mg/m2),4周期治疗后,未进展的患者给予Sotorasib联合培美曲塞维持治疗,直至疾病进展。研究达到了主要研究终点,ORR为88.9%,中位PFS未达到(中位随访时间4.2个月),6个月PFS率为61.2%,6个月OS率为87.0%6。在这项单臂临床研究中,Sotorasib联合含铂双药治疗的ORR已经达到88.9%,短期客观缓解明显提高,但还需要进一步等待患者DOR、PFS及OS的数据,进一步验证其短期疗效;这项研究是一项小样本研究,后续还需要III期随机对照研究数据的确认。
2.2 Adgrasib(MRTX849)
Adgrasib(MRTX849)是一种高选择性、强效的KRASG12C口服小分子抑制剂,2022 年 12 月 12 日,美国 FDA 宣布加速批准 Mirati Therapeutics 公司的 KRAS G12C 抑制剂 Adagrasib 上市,用于治疗携带KRAS G12C 突变的局部晚期或转移性 NSCLC 成年患者,这些患者之前至少接受过一次全身治疗7。Adagrasib 是继 Sotorasib 之后 FDA 批准上市的第 2 款 KRAS G12C 抑制剂。2023年6月发表在JCO上的KRYSTAL-1试验Ib期队列的结果,首次前瞻性证实KRAS G12C抑制剂在脑转移瘤中具有抗肿瘤活性,为该药物疗效提供了持续证据。结果显示adagrasib治疗颅内疾病控制率为90%。此外,研究人员观察到颅内肿瘤ORR为42%。中位颅内PFS为5.4个月,而中位OS达到11.4个月。该研究纳入了来自正在进行的KRYSTAL-1研究Ib期部分的25例KRAS G12C突变NSCLC且未治疗的CNS转移患者。受试者接受adagrasib 600mg每日两次的治疗。入组患者的全身ORR为30%。中位颅内缓解持续时间为12.7个月。结果还显示,adagrasib治疗表现出可管理的安全性特征,仅报告了少数CNS特异性副作用,包括味觉改变和头晕,均与KRYSTAL-1研究的既往报告一致8。
2.3 JDQ443
JDQ443是由诺华研发的一种高选择性和高生物活性的 KRAS G12C 抑制剂,在2022年AACR年会上公布的 Ib/II 期 KontRASt-01(NCT04699188) 试验的剂量递增部分的初始数据中显示了早期疗效信号和可耐受的安全性9。2023年ASCO会议上进行了安全性和有效性数据更新(摘要号9007)。KontRASt-01是一项 Ib/II 期、开放标签、多中心、剂量递增 (DEs) 和剂量扩展 (DEx) 试验。截至2022年10月28日,84名患者接受了JDQ443单药治疗,口服,连续,在剂量爬坡(DEs)、剂量扩展(DEx)和食物效应(FE)队列中,200毫克QD(n=10),400毫克QD(n=11),200毫克BID(n=56),和300毫克BID(n=7)。在DE和FE队列中接受治疗的可评估反应的NSCLC患者中,不同剂量水平的确认总反应cORR值为44.4%,200mg BID的ORR为57.1%。这一数据与adagrasib和sotorasib研究中的ORR数据一致,且耐受性更好10。目前正在开展JDQ443与SHP2抑制剂TNO155的联合治疗试验,期待看到后续数据的出现。
2.4 LY3537982
LY3537982是礼来开发的强效KRAS G12C抑制剂,临床前研究显示其>90%的持续靶点占有率。2023年AACR大会上,研究者公布了LOXO-RAS-20001初步结果,该研究是LY3537982治疗KRAS G12C突变晚期实体瘤患者的1期研究(NCT04956640)。研究的 A部分为剂量递增研究,纳入KRAS G12C突变晚期实体瘤患者,分入4 个剂量组:50 mg(n = 18)、100 mg(n = 55)、150 mg(n = 37)或 200 mg(n = 13),每日两次。
研究的B部分为剂量扩展研究,纳入KRAS G12C突变晚期NSCLC和结直肠患者,分别接受LY3537982与帕博利珠单抗(NSCLC)和西妥昔单抗(结直肠)联合治疗。结果显示,在既往未接受过KRAS G12C抑制剂治疗的NSCLC患者中,不同剂量组(LY3537982单药)的ORR为38%(n = 3/8),DCR为 88%;对于既往接受过KRAS G12C抑制剂治疗的 NSCLC患者,ORR为7%(n = 1/14),DCR为64%。LY3537982 联合帕博利珠单抗的疗效:可评估的9例KRAS G12C抑制剂初治患者的ORR为78%(7/9),7例缓解者均为PR,其余2例患者 SD,DCR为100%;4 例KRAS G12C抑制剂经治患者的ORR为25%(1/4),其中1例患者达到PR,2例患者报告SD,DCR 为75%。各剂量组中未观察到DLT。采用50 mg和100 mg剂量 LY3537982 联合帕博利珠单抗治疗NSCLC,免疫相关不良反应发生率较低,包括肝脏安全性良好11。
此外,针对KRAS G12C突变的特异性抑制剂Garsorasib(D-1553,益方生物)、IBI351 (GFH925,信达生物)、Divarasib(RG6330, GDC-6036,罗氏)、JAB-21822(加科思)、GFH92(劲方医药)、RMC-6291(Revolution Medicines)等临床研究也正在如火如荼的进行中,期待它们的临床数据,也给我们带来更多的选择。
3. 思考:KRAS突变非小细胞肺癌(NSCLC)的靶向治疗是否已达天花板?
3.1 KRAS G12C抑制剂单药治疗整体疗效欠佳
近几年针对KRAS G12C靶点不仅打破“不可成药”的魔咒,更发展成“群雄逐鹿”的场面,但多种靶向药物目前仍处于相互验证疗效阶段,并未取得靶向药物理想的疗效,相对于EGFR-TKI治疗晚期EGFR突变NSCLC高达80%的ORR和约19-20个月的中位PFS,KRAS G12C抑制剂整体的ORR 在40%左右,中位PFS范围5-6个月,中位OS为10-12个月,与含铂双药治疗的一线数据基本类似,目前这部分患者的一线治疗是含铂双药化疗联合血管靶向或联合免疫,中位PFS已经突破8-9个月,因此,该药单药直接与目前的一线标准治疗头对头比较存在较大困难,如何把这款药物带入到一线治疗领域,值得探索。
3.2了解KRAS耐药机制有助于取得治疗突破
KRAS G12C驱动的肿瘤细胞可通过多种方式对其抑制剂产生耐药, 从而导致靶向治疗策略失效。主要包括肿瘤异质性、对 KRAS 信号依赖性低等导致的原发耐药, 以及临床治疗中KRAS二次突变,破坏药物与KRAS结合,造成继发耐药。此外,旁路代谢途径的反馈性激活也是导致耐药的重要原因,例如当被RTKs信号激活时,KRAS会触发多个级联信号,包括MAPK和PI3K通路,以诱导细胞生长、分裂和分化。上皮细胞向间质转化、病理类型的转变、癌基因重排等也是导致耐药出现的原因。针对不同耐药机制, 临床上急需开发出有效的联合治疗方案,以充分对抗在使用靶向药物治疗期间出现的获得性耐药。
3.3 探索联合治疗模式成为克服耐药的潜在方法
我们可能已经达到了单药KRAS G12C抑制剂的上限,需要开始研究一些联合治疗策略。首先是靶向联合化疗,SCARLET研究显示,Sotorasib联合含铂双药治疗的ORR已经达到88.9%,几乎可以和经典的靶向治疗相媲美,短期客观缓解提高明显,优于单纯化疗及单药靶向治疗,二者协同增效的机制是什么,需要进一步探索,同时仍需等待PFS及OS的数据的成熟。
其次是靶向联合免疫治疗,既往研究显示,免疫治疗在治疗KRAS 突变方面亦拥有一席之地。KEYNOTE-042研究探索性分析显示:KRAS突变患者具有更高的PD-L1表达水平和更高的tTMB状态,KRAS突变患者接受帕博利珠单抗治疗具有更高的客观缓解率,更好的OS获益。2022年ASCO会议公布的一项纳入12项一线临床试验的FDA汇总分析显示:KRAS突变NSCLC患者接受一线免疫治疗+化疗的获益与KRAS野生型NSCLC患者类似,KRAS突变NSCLC患者一线应接受联合治疗。那么靶向和免疫的强强联合能否增效?近期的研究发现,当尝试将sotorasib与PD-1/PD-L1抑制剂进行联合前移到KRAS G12C突变NSCLC一线治疗时(CodeBreak100/101研究),严重肝功能损伤发生的风险大大增加。基于KRAS的免疫调节作用,靶向序贯免疫治疗是否可行?期待更显著的疗效和安全性结果。
此外,针对RAS通路上下游的靶向联合治疗也是研发焦点,目前多个临床试验正在研究KRASG1C和EGFR联合抑制,如adagrasib与cetuximab在KRYSTAL-1和KRYSTAL-10中联合应用,GDC-6036也正在与cetuximab以及EGFR酪氨酸激酶抑制剂erlotinib联合应用等;基于临床前研究中SHP2和KRAS联合抑制的有效性提高,目前正在KRYSTAL-2试验(NCT04330664)中测试SHP2抑制剂TNO155与adagrasib的联合应用。此外,其他几个临床试验也正在评估各种SHP2抑制剂和KRASG12C抑制剂的组合。除了RAS信号通路垂直方向上的联合抑制,在水平方向也正在尝试,例如mTOR抑制剂与KRAS抑制剂的联合。
4. 小结与展望
随着新药研发技术的日渐精进,近几年KRAS G12C打破了“不可成药”的魔咒,针对KRAS G12C突变的小分子靶向药物,已经历艰难的长征之路,现在已经是百舸争流的时代,近几年将会有更多靶向药物上市,但仍有许多地方值得进一步探索:目前KRAS靶向治疗疗效不及其他靶点,是因为我们对于KRAS突变肿瘤的生物学特征、分子学特征以及耐药特征缺乏足够了解,限制了最佳方案选择;如何克服靶向药物的原发耐药和继发耐药?在深入了解耐药机制的基础上,靶向药物能否和化疗、免疫治疗、PAN-RAS抑制剂、KRAS(ON)抑制剂、抗血管药物、细胞周期抑制剂联合使用,或与其他靶向药物联合封堵上下游基因?如何探索生物标志物,选择优势人群,从而进一步提高这部分患者的生存?存在联合突变的KRAS患者的治疗该如何选择?目前多种联合治疗模式的探索性研究犹如群雄逐鹿;究竟鹿死谁手,我们拭目以待。
1. Román M, Baraibar I, López I, et al. KRAS oncogene in non-small cell lung cancer: clinical perspectives on the treatment of an old target. Mol Cancer. 2018;17(1):33. doi:10.1186/s12943-018-0789-x
2. Prior IA, Hood FE, Hartley JL. The Frequency of Ras Mutations in Cancer. Cancer Res. 2020;80(14):2969-2974. doi:10.1158/0008-5472.CAN-19-3682
3. Salgia R, Pharaon R, Mambetsariev I, Nam A, Sattler M. The improbable targeted therapy: KRAS as an emerging target in non-small cell lung cancer (NSCLC). Cell Rep Med. 2021;2(1):100186. doi:10.1016/j.xcrm.2020.100186
4. Liu SY, Sun H, Zhou JY, et al. Clinical characteristics and prognostic value of the KRAS G12C mutation in Chinese non-small cell lung cancer patients. Biomark Res. 2020;8(1):22. doi:10.1186/s40364-020-00199-z
5. Blair HA. Sotorasib: First Approval. Drugs. 2021;81(13):1573-1579. doi:10.1007/s40265-021-01574-2
6. Shinya Sakata, Hiroaki Akamatsu, Koichi Azuma, et al. The primary endpoint analysis of SCARLET study: A single-arm, phase II study of sotorasib plus carboplatin-pemetrexed in patients with advanced non-squamous, non-small cell lung cancer with KRAS G12C mutation (WJOG14821L). 2023 ASCO Abs 9006.
7. Ou SHI, Jänne PA, Leal TA, et al. First-in-Human Phase I/IB Dose-Finding Study of Adagrasib (MRTX849) in Patients With Advanced KRAS G12C Solid Tumors (KRYSTAL-1). J Clin Oncol. 2022;40(23):2530-2538. doi:10.1200/JCO.21.02752
8. Negrao MV, Spira AI, Heist RS, et al. Intracranial Efficacy of Adagrasib in Patients From the KRYSTAL-1 Trial With KRAS G12C –Mutated Non–Small-Cell Lung Cancer Who Have Untreated CNS Metastases. J Clin Oncol. Published online June 16, 2023:JCO.23.00046. doi:10.1200/JCO.23.00046
9. Weiss A, Lorthiois E, Barys L, et al. Discovery, Preclinical Characterization, and Early Clinical Activity of JDQ443, a Structurally Novel, Potent, and Selective Covalent Oral Inhibitor of KRASG12C. Cancer Discov. 2022;12(6):1500-1517. doi:10.1158/2159-8290.CD-22-0158
10. Philippe Alexandre Cassier, Christophe Alfons Dooms, Anas Gazzah, et al. KontRASt-01 update: Safety and efficacy of JDQ443 in KRAS G12C-mutated solid tumors including non-small cell lung cancer (NSCLC). 2023 ASCO Abs 9007.
11. CT028 - A first-in-human phase 1 study of LY3537982, a highly selective and potent KRAS G12C inhibitor in patients with KRAS G12C-mutant advanced solid tumor.2023 AACR.