上海交通大学医学院附属第一人民医院 肿瘤内科
博士，博士研究生
中国医药教育协会直肠癌保肛外科专业委员会委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）会员
主要研究方向为肿瘤复发机制的研究。
目前以第一作者/通讯作者发表SCI论文10余篇，累积影响因子40+，发表在Clinical Cancer Research、Molecular Oncology、Cell Death & Disease、Cancers、Frontiers in Immunology等杂志。
主持国家青年自然基金项目1项、上海市抗癌协会“雏鹰”计划基金1项、上海交通大学“交大之星”医工交叉1项。
序言
结肠癌（colorectal cancer, CRC）作为全球发病率第三、死亡率第二的恶性肿瘤，严重影响着人类健康1。约 20% 的CRC患者在确诊时已出现转移，50% 以上的 CRC 患者则在疾病发生发展过程中出现转移2。虽然，对于肝脏和/或肺部孤立性寡转移、局部复发或腹膜局限性播散的CRC患者，可以通过包括手术在内的多学科方法获得治愈，但是，大多数转移性 CRC（metastatic colorectal cancer，mCRC）患者无法治愈，以姑息性全身化疗为主，中位总生存期（overall survival，OS）约为30个月3。因此，一线治疗方案的选择对mCRC患者至关重要，有效的前期治疗能够延缓疾病进展、缓解症状，甚至为一部分患者争取治愈机会。
TRIBE研究背景
靶向治疗时代以前，通过对 mCRC 患者治疗试验的荟萃分析发现，与未接受氟尿嘧啶、奥沙利铂和伊立替康三种药物的患者相比，在治疗过程中接受此三种药物治疗的患者OS更长4-6。临床前研究和早期临床研究显示，氟尿嘧啶、奥沙利铂和伊立替康联合使用具有协同治疗效果6-8。II 期临床研究也证实氟尿嘧啶、奥沙利铂和伊立替康的三药联合疗法（FOLFOXIRI）的安全及有效性7,9。在 Gruppo Oncologico Nord Ovest（GONO）进行的一项III期研究中，发现与 FOLFIRI 治疗 12 个周期相比，FOLFOXIRI 治疗 12 个周期的RR、PFS和OS都更胜一筹10。这些结果支持了三药联合方案FOLFOXIRI用于mCRC 患者一线治疗的可行性。
随着靶向治疗时代的到来，在mCRC的治疗中采用氟尿嘧啶和伊立替康（FOLFIRI）或奥沙利铂（FOLFOX）加贝伐单抗的双药联合疗法成为广泛采用的主要治疗方法。无论使用伊立替康还是奥沙利铂，最初的治疗策略都能取得类似的效果6。在一项随机、双盲、安慰剂对照的III期 AVF2107g研究中，纳入 813 名既往未经治疗的转移性结直肠癌患者中，随机分配 402 名接受伊立替康（irinotecan）、氟尿嘧啶（fluorouracil）和亚叶酸（leucovorin）推注（IFL）加贝伐单抗和 411 名接受 IFL 加安慰剂。主要终点是OS。次要终点是无进展生存期（progression-free survival, PFS）、缓解率（response rate, RR）、缓解持续时间（duration of the response, DOR）、安全性和生活质量。结果显示IFL加贝伐单抗组的中位OS为20.3个月，而IFL加安慰剂组为15.6个月，相应的死亡风险比为0.66（P<0.001）。IFL加贝伐单抗组的中位PFS为 10.6 个月，而 IFL 加安慰剂组为 6.2 个月（疾病进展的风险比为0.54；P<0.001），相应的RR为 44.8% 和 34.8%（P=0.004）。IFL 加贝伐单抗组的中位DOR为 10.4 个月，而 IFL 加安慰剂组为 7.1 个月（进展风险比为0.62；P=0.001）。表明在以氟尿嘧啶为基础的联合化疗中加入贝伐单抗可显着提高转移性结直肠癌患者的生存率11。在一项大型观察性BRiTE研究中，贝伐单抗联合各种治疗方案也产生了类似的结果12。FOLFOXIRI 加贝伐单抗的疗效和安全性曾在一项 II 期研究中进行过评价（NCT01163396），结果显示总缓解率（overall response rate, OR）为 77%，中位PFS为 13.1 个月，中位OS为 30.9 个月。不良反应发生率与 GONO开展的III期研究显示的发生率一致，高于 FOLFOX 或 FOLFIRI 的相关发生率13。
基于这些令人鼓舞的结果，Falcone教授团队对 FOLFOXIRI 加贝伐单抗与 FOLFIRI 加贝伐单抗在既往未经治疗的mCRC患者中的应用进行了TRIBE（Triplet plus Bevacizumab）临床研究14。
TRIBE研究
TRIBE研究（NCT00719797）14顾名思义旨在探究三药联合贝伐珠单抗方案在mCRC患者中的治疗效果，该研究是一项多中心、III期随机对照临床试验。共纳入来自34家意大利肿瘤医疗机构的508例mCRC患者，患者随机1:1接受FOLFIRI+贝伐珠单抗（亚叶酸钙 200mg/m2，伊立替康180mg/m2，氟尿嘧啶400mg/m2 bolus、2400mg/m2 持续46h，贝伐珠单抗5mg/kg）（control group，对照组）或者FOLFOXIRI+贝伐珠单抗（亚叶酸钙 200mg/m2，伊立替康165mg/m2，奥沙利铂85mg/m2，氟尿嘧啶3200mg/m2 持续48h，贝伐珠单抗 5mg/kg）（experimental group，试验组）方案治疗。12个治疗周期结束后，予以氟尿嘧啶联合贝伐珠单抗维持治疗直至疾病进展，主要研究终点为PFS。初步结果显示试验组的中位PFS为 12.1 个月，对照组为 9.7 个月（进展危险比为 0.75；95% CI，0.62-0.90；P=0.003）。试验组的ORR为 65%，对照组为 53%（P=0.006）。试验组的OS更长，但并不显著（31.0 个月对 25.8 个月；死亡危险比为 0.79；95% CI，0.63-1.00；P=0.054）。试验组 3 级或 4 级神经毒性、口腔炎、腹泻和中性粒细胞减少症的发生率明显更高。在2015年Falcone教授团队更新了TRIBE研究数据结果，包括次要研究终点OS及基于RAS和BRAF突变状态的亚组分析结果15。在中位随访 48.1 个月（IQR 41.7-55.6）时，FOLFOXIRI 加贝伐单抗组的中位OS为 29.8 个月（95% CI 26.0-34.3），而 FOLFOXIRI 加贝伐单抗组为 25.8 个月（22.5-29.1）（HR 0.80，95% CI 0.65-0.98；P=0.03）。RAS和BRAF野生型亚组的中位OS为37.1个月（95% CI 29.7-42.7），而RAS突变阳性亚组为25.6个月（22.4-28.6）（HR 1.49，95% CI 1.11-1.99），BRAF突变阳性亚组为13.4个月（8.2-24.1）（HR 2.79，95% CI 1.75-4.46；似然比检验 p<0.0001）。不同分子亚组的治疗效果差异不大（pinteraction=0.52）15。表明FOLFOXIRI 联合贝伐单抗能够将在RECIST反应和PFS方面的优势转化为OS的持续改善。
值得注意的是，相较于对照组，试验组纳入的右半结肠的mCRC患者更多（34.9% vs. 23.8%, P=0.02）。接受过辅助化疗的患者并不是强化前期化疗的理想人选。对于最初无法切除的mCRC肝转移患者，化疗可以缩小转移灶并促进二次切除。本研究507 例患者中仅有 105 例（21%）转移灶局限于肝脏，因此，我们无法就贝伐珠单抗联合 FOLFOXIRI 或 FOLFIRI 治疗对这些患者的益处做出任何结论。
TRIBE-2研究
在TRIBE 研究中，三联疗法 FOLFOXIRI加贝伐珠单抗能够改善mCRC患者的疗效，但是，患者3级和4级特定不良事件（腹泻、口腔炎和中性粒细胞减少症）的发生率有所增加。此外，mCRC患者一线治疗进展后的治疗方案选择由研究者自行选择，因此，与采用毒性较低的双药联合的序贯策略相比，三药联合疗法的疗效并没有显示出来。基于mCRC进展后的维持策略和治疗方法的相关临床试验结果，建议在使用联合化疗方案加贝伐单抗的一线治疗后（4-6个月），使用氟嘧啶类药物加贝伐单抗维持治疗直至疾病进展16,17。因此，Falcone教授团队开展了TRIBE2 研究（NCT02339116）18,19，该研究将前期 FOLFOXIRI 加贝伐单抗与以奥沙利铂为基础的双联疗法进行了比较，而不是像之前的 TRIBE 研究那样，以伊立替康为基础的双联疗法加贝伐单抗，旨在验证 FOLFOXIRI 方案中三种细胞毒性药物的前期暴露是否优于双联疗法（一线 mFOLFOX6，疾病进展后再用 FOLFIRI），两组患者均使用贝伐单抗持续抑制血管生成。
TRIBE2 是一项前瞻性、开放标签、多中心 III 期随机试验，其中不可切除且既往未经治疗的mCRC患者被随机1:1分配，在对照组（A组）中，患者接受一线 mFOLFOX6（奥沙利铂 85 mg/m2，亚叶酸200 mg/m2 , 氟尿嘧啶400mg/m2 bolus、2400mg/m2 持续48h) 加贝伐珠单抗（5 mg/kg），然后疾病进展后进行 FOLFIRI（伊立替康180 mg/m2, 亚叶酸200 mg/m2 , 氟尿嘧啶400mg/m2 bolus、2400mg/m2 持续48h）加贝伐珠单抗（5 mg/kg）。在实验组（B组）中，患者接受 FOLFOXIRI（伊立替康165 mg/m2，奥沙利铂 85 mg/m2，亚叶酸200 mg/m2 , 氟尿嘧啶3200mg/m2 持续48h）加上贝伐珠单抗（5 mg/kg），然后在疾病进展后重新引入相同的治疗方案。联合治疗每14 天重复一次，最多8个周期，然后是氟尿嘧啶和亚叶酸（与最后一个诱导周期相同的剂量）加贝伐珠单抗维持治疗，直至疾病进展、出现不可接受的不良事件或同意撤回。主要终点是PFS2，定义为从随机化开始至首次疾病进展后再次治疗期间发生第二次疾病进展或死亡的时间19。TRIBE2研究达到主要研究终点PFS2 为19.2个月对16.4个月（HR 0.74，95% CI 0.63-0.88；p=0.0005），PFS1为12个月对9.8个月（HR=0.74，95% CI 0.63-0.86，p=0.0002），OS也有获益的趋势，研究者表示先接受 FOLFOXIRI 联合贝伐珠单抗，然后在疾病进展后重新引入相同的治疗方案似乎是优于序贯化疗联合贝伐珠单抗的治疗策略，即便患者具有较差预后特征时（RAS和BRAF突变、右半、同时转移），中位OS仍达27.6个月19。
值得注意的是，对照组入组患者中实际接受三种细胞毒性药物治疗的比例高达 88%，这进一步证明了实验组所报告的优势具有临床意义。TRIBE2研究验证了TRIBE 试验中报告的结果，进一步优化FOLFOXIRI加贝伐单抗的使用，缩短诱导期（4个月而不是6个月）。与 TRIBE不同的是，总生存期曲线出现了初步交叉，这可能是由于试验组具有更多的BRAF突变的患者有关（25% vs 9%，p=0.042）。在安全性方面，研究方案的毒性特征与单个药物的已知不良反应一致，并且与之前研究三联疗法加贝伐珠单抗的结果高度一致。
AtezoTRIBE研究
免疫检查点抑制剂（ICI）改善错配修复缺陷/高度微卫星不稳定型（dMMR/MSI-H）mCRC患者的生存获益，然而，此类患者仅占全部mCRC患者的约5%左右，近95%的pMMR/MSS型mCRC患者难以从免疫治疗中获益。而FOLFOXIRI和贝伐单抗似乎都能够增加 pMMR 或 MSS 肿瘤的免疫原性。事实上，细胞毒性药物能够诱导免疫原性细胞死亡并激活 CD8 T 淋巴细胞，贝伐珠单抗则能通过促进树突状细胞成熟增强 CD8 T 淋巴细胞的启动和活化，同时通过肿瘤血管正常化增加 CD8 T 淋巴细胞对肿瘤的浸润。因此，为了增加 pMMR 或 MSS 肿瘤的免疫原性并使免疫检查点抑制剂发挥效用，将其与具有免疫调节特性的抗肿瘤药物联合使用是一种很有吸引力的研究策略。
基于此，设计了AtezoTRIBE研究（NCT03721653）20，旨在评估在初始 FOLFOXIRI 加贝伐单抗的基础上加用atezolizumab 是否对既往未治疗的mCRC患者有益，也是对pMMR/MSS患者的免疫联合治疗探索。研究纳入既往未接受治疗的mCRC患者，1:2随机分配，对照组接受一线 FOLFOXIRI（亚叶酸钙 200mg/m2，伊立替康165mg/m2，奥沙利铂85mg/m2，氟尿嘧啶3200mg/m2 持续48h）加贝伐单抗（5 mg/kg），atezolizumab 组接受相同的方案加 atezolizumab（840 mg）。联合治疗最多进行 8 个 14 天周期，随后使用氟尿嘧啶和亚叶酸加贝伐单抗联合或不联合atezolizumab维持治疗，直至疾病进展、不可接受的不良事件或同意撤回。主要终点是PFS。218 名患者被随机分配并接受治疗（对照组 73 名，atezolizumab组 145 名），两组均由92%的患者为dMMR/MSI-H。第一次数据截止时间为2021年8月1日，中位随访时间为19.9个月，在ITT人群中，atezolizumab组的中位PFS为 13.1 个月 (80% CI 12.5-13.8)，对照组为 11.5 个月 (10.0-12.6)（HR 0.69, 80% CI 0.56-0.85；p=0.012；调整后的 HR 0.70 , 80% CI 0.57-0.87； p=0.018)。不同MMR状态的患者PFS获益具有显著性差异。2023年ASCO会议更新了AtezoTRIBE研究结果。其中，atezolizumab 组中位PFS为13.1个月，对照组为11.5个月（HR=0.71，95%CI：0.58-0.87，p=0.015），针对OS的分析显示，atezolizumab组和对照组的中位OS分别为33.0个月和27.2个月（HR=0.81，95%CI：0.63-1.04，p=0.136）。亚组分析显示，MMR状态、肿瘤突变负荷（TMB）和免疫评分IC（IS IC）是PFS的影响因素，IS IC是患者OS的影响因素。针对pMMR队列的PFS分析显示，atezolizumab组和对照组的中位PFS分别为13.0个月和11.5个月（HR=0.79，95%CI：0.64-0.97，p=0.073）。针对pMMR队列的OS分析显示，atezolizumab组和对照组的中位OS分别为30.8个月和26.9个月（HR=0.83，95%CI：0.64-1.07，p=0.172）。研究者认为FOLFOXIRI联合atezolizumab和贝伐珠单抗可显著改善mCRC患者的PFS，并观察到OS的获益趋势。对于pMMR队列，MMR状态、TMB和IS IC是PFS和OS的影响因素，IS IC高和/或TMB高pMMR型mCRC可以从化疗+贝伐珠单抗+atezolizumab治疗中获益。
TRIBE研究的未来之路
虽然，TRIBE系列研究均取得了阳性结果，但是对于mCRC临床实践中首选TRIBE试验方案的情况并不多见，尤其在中国等亚洲国家。对于FOLFOXIRI+贝伐珠单抗与双药+贝伐珠单抗相比的OS获益程度，目前还缺乏正确的估计，因为TRIBE系列研究并没有把OS定为主要研究终点。一项患者个体数据（individual patient data, IPD）荟萃分析收集了 5 项符合条件的临床试验：CHARTA（NCT01321957）、OLIVIA（NCT00778102）、STEAM（NCT01765582）、TRIBE（NCT00719797） 和 TRIBE2（NCT02339116）21。主要终点是 OS。次要终点是PFS、ORR、R0 切除率、3/4 级不良事件以及根据临床和分子特征进行的亚组分析。共有 1,697 名患者被随机分配至 FOLFOXIRI + 贝伐单抗 (n = 846) 或双药 + 贝伐单抗 (n = 851)。大多数人 (78%) 的ECOG评分为 0，中位年龄为 61 岁。 中位随访 39.9 个月后，分配至 FOLFOXIRI + 贝伐珠单抗的患者的 OS 明显长于分配至双药 + 贝伐珠单抗的患者（中位为 28.9 个月 vs 24.5 个月；风险比 [HR]，0.81；95% CI，0.72 至 0.91；P < .001），试验之间没有显着异质性（P = .39；I2 = 2%）。没有证明治疗组和研究特征之间有显着的相互作用。分配至 FOLFOXIRI + 贝伐珠单抗的患者具有较长的 PFS（中位时间为 12.2 vs 9.9 个月；HR，0.74；95% CI，0.67 至 0.82；P < .001），较高的 ORR（64.5% vs 53.6%；P < .001）， R0 切除率较高（16.4% vs 11.8%；P = .007），3/4 级中性粒细胞减少症发生率较高（45.8% vs 21.5%；P < .001），发热性中性粒细胞减少症（6.3% vs 3.7%；P = .019) 和腹泻 (17.8% vs 8.4%; P < .001)。 结果认为，与双药联合贝伐单抗相比，FOLFOXIRI 联合贝伐单抗可显着且有意义地改善mCRC患者的生存率，并在 PFS、ORR 和 R0 切除率方面具有优势，但代价是毒性适度增加。在 BRAF 突变肿瘤患者中没有观察到获益增加。另外，TRIBE系列研究以欧洲人群为主，治疗方案的剂量可能并不适用于中国等亚洲人群，为了进一步推动方案的临床实践，邓艳红教授团队启动中国人群的改良剂量的TRIBE研究（III期随机对照研究，TRIBE-C），探索TRIBE治疗策略在中国人群mCRC的可行及有效性。虽然，TRIBE系列研究为mCRC患者治疗提供了新思路，但是仍缺乏对于优势人群的筛选，包括明确三药联合方案及免疫联合治疗的获益人群等，对于TRIBE治疗模式联合其他靶向治疗如抗EGFR的有效性也值得探索，在精准治疗前提下才能带来更优获益。
来源于Cremolini C, Antoniotti C, Stein A, Bendell J, Gruenberger T, Rossini D, Masi G, Ongaro E, Hurwitz H, Falcone A, Schmoll HJ, Di Maio M. Individual Patient Data Meta-Analysis of FOLFOXIRI Plus Bevacizumab Versus Doublets Plus Bevacizumab as Initial Therapy of Unresectable Metastatic Colorectal Cancer. J Clin Oncol. 2020 Aug 20:JCO2001225.21
1.Siegel RL, Wagle NS, Cercek A, Smith RA, Jemal A: Colorectal cancer statistics, 2023. CA Cancer J Clin 2023, 73(3):233-254.
2.Leporrier J, Maurel J, Chiche L, Bara S, Segol P, Launoy G: A population-based study of the incidence, management and prognosis of hepatic metastases from colorectal cancer. Br J Surg 2006, 93(4):465-474.
3.Bando H, Ohtsu A, Yoshino T: Therapeutic landscape and future direction of metastatic colorectal cancer. Nat Rev Gastroenterol Hepatol 2023, 20(5):306-322.
4.Tournigand C, Andre T, Achille E, Lledo G, Flesh M, Mery-Mignard D, Quinaux E, Couteau C, Buyse M, Ganem G et al: FOLFIRI Followed by FOLFOX6 or the Reverse Sequence in Advanced Colorectal Cancer: A Randomized GERCOR Study. J Clin Oncol 2023, 41(19):3469-3477.
5.Tournigand C, Andre T, Achille E, Lledo G, Flesh M, Mery-Mignard D, Quinaux E, Couteau C, Buyse M, Ganem G et al: FOLFIRI followed by FOLFOX6 or the reverse sequence in advanced colorectal cancer: a randomized GERCOR study. J Clin Oncol 2004, 22(2):229-237.
6. Cremolini C, Schirripa M, Antoniotti C, Moretto R, Salvatore L, Masi G, Falcone A, Loupakis F: First-line chemotherapy for mCRC-a review and evidence-based algorithm. Nat Rev Clin Oncol 2015, 12(10):607-619.
7. Falcone A, Masi G, Allegrini G, Danesi R, Pfanner E, Brunetti IM, Di Paolo A, Cupini S, Del Tacca M, Conte P: Biweekly chemotherapy with oxaliplatin, irinotecan, infusional Fluorouracil, and leucovorin: a pilot study in patients with metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 2002, 20(19):4006-4014.
8. Souglakos J, Mavroudis D, Kakolyris S, Kourousis C, Vardakis N, Androulakis N, Agelaki S, Kalbakis K, Tsetis D, Athanasiadis N et al: Triplet combination with irinotecan plus oxaliplatin plus continuous-infusion fluorouracil and leucovorin as first-line treatment in metastatic colorectal cancer: a multicenter phase II trial. J Clin Oncol 2002, 20(11):2651-2657.
9. Masi G, Allegrini G, Cupini S, Marcucci L, Cerri E, Brunetti I, Fontana E, Ricci S, Andreuccetti M, Falcone A: First-line treatment of metastatic colorectal cancer with irinotecan, oxaliplatin and 5-fluorouracil/leucovorin (FOLFOXIRI): results of a phase II study with a simplified biweekly schedule. Ann Oncol 2004, 15(12):1766-1772.
10. Falcone A, Ricci S, Brunetti I, Pfanner E, Allegrini G, Barbara C, Crino L, Benedetti G, Evangelista W, Fanchini L et al: Phase III trial of infusional fluorouracil, leucovorin, oxaliplatin, and irinotecan (FOLFOXIRI) compared with infusional fluorouracil, leucovorin, and irinotecan (FOLFIRI) as first-line treatment for metastatic colorectal cancer: the Gruppo Oncologico Nord Ovest. J Clin Oncol 2007, 25(13):1670-1676.
11. Hurwitz H, Fehrenbacher L, Novotny W, Cartwright T, Hainsworth J, Heim W, Berlin J, Baron A, Griffing S, Holmgren E et al: Bevacizumab plus irinotecan, fluorouracil, and leucovorin for metastatic colorectal cancer. N Engl J Med 2004, 350(23):2335-2342.
12. Kozloff M, Yood MU, Berlin J, Flynn PJ, Kabbinavar FF, Purdie DM, Ashby MA, Dong W, Sugrue MM, Grothey A et al: Clinical outcomes associated with bevacizumab-containing treatment of metastatic colorectal cancer: the BRiTE observational cohort study. Oncologist 2009, 14(9):862-870.
13. Masi G, Loupakis F, Salvatore L, Fornaro L, Cremolini C, Cupini S, Ciarlo A, Del Monte F, Cortesi E, Amoroso D et al: Bevacizumab with FOLFOXIRI (irinotecan, oxaliplatin, fluorouracil, and folinate) as first-line treatment for metastatic colorectal cancer: a phase 2 trial. Lancet Oncol 2010, 11(9):845-852.
14. Loupakis F, Cremolini C, Masi G, Lonardi S, Zagonel V, Salvatore L, Cortesi E, Tomasello G, Ronzoni M, Spadi R et al: Initial therapy with FOLFOXIRI and bevacizumab for metastatic colorectal cancer. N Engl J Med 2014, 371(17):1609-1618.
15. Cremolini C, Loupakis F, Antoniotti C, Lupi C, Sensi E, Lonardi S, Mezi S, Tomasello G, Ronzoni M, Zaniboni A et al: FOLFOXIRI plus bevacizumab versus FOLFIRI plus bevacizumab as first-line treatment of patients with metastatic colorectal cancer: updated overall survival and molecular subgroup analyses of the open-label, phase 3 TRIBE study. Lancet Oncol 2015, 16(13):1306-1315.
16. Bennouna J, Sastre J, Arnold D, Osterlund P, Greil R, Van Cutsem E, von Moos R, Vieitez JM, Bouche O, Borg C et al: Continuation of bevacizumab after first progression in metastatic colorectal cancer (ML18147): a randomised phase 3 trial. Lancet Oncol 2013, 14(1):29-37.
17. Masi G, Salvatore L, Boni L, Loupakis F, Cremolini C, Fornaro L, Schirripa M, Cupini S, Barbara C, Safina V et al: Continuation or reintroduction of bevacizumab beyond progression to first-line therapy in metastatic colorectal cancer: final results of the randomized BEBYP trial. Ann Oncol 2015, 26(4):724-730.
18. Cremolini C, Marmorino F, Loupakis F, Masi G, Antoniotti C, Salvatore L, Schirripa M, Boni L, Zagonel V, Lonardi S et al: TRIBE-2: a phase III, randomized, open-label, strategy trial in unresectable metastatic colorectal cancer patients by the GONO group. BMC Cancer 2017, 17(1):408.
19. Cremolini C, Antoniotti C, Rossini D, Lonardi S, Loupakis F, Pietrantonio F, Bordonaro R, Latiano TP, Tamburini E, Santini D et al: Upfront FOLFOXIRI plus bevacizumab and reintroduction after progression versus mFOLFOX6 plus bevacizumab followed by FOLFIRI plus bevacizumab in the treatment of patients with metastatic colorectal cancer (TRIBE2): a multicentre, open-label, phase 3, randomised, controlled trial. Lancet Oncol 2020, 21(4):497-507.
20. Antoniotti C, Rossini D, Pietrantonio F, Catteau A, Salvatore L, Lonardi S, Boquet I, Tamberi S, Marmorino F, Moretto R et al: Upfront FOLFOXIRI plus bevacizumab with or without atezolizumab in the treatment of patients with metastatic colorectal cancer (AtezoTRIBE): a multicentre, open-label, randomised, controlled, phase 2 trial. Lancet Oncol 2022, 23(7):876-887.
21. Cremolini C, Antoniotti C, Stein A, Bendell J, Gruenberger T, Rossini D, Masi G, Ongaro E, Hurwitz H, Falcone A et al: Individual Patient Data Meta-Analysis of FOLFOXIRI Plus Bevacizumab Versus Doublets Plus Bevacizumab as Initial Therapy of Unresectable Metastatic Colorectal Cancer. J Clin Oncol 2020:JCO2001225.
苏公网安备32059002004080号
