中国胸部肿瘤协作组（CTONG） 临床研究医学官
广东省医师协会临床试验专业委员会（筹建） 秘书
中国临床肿瘤协会（CSCO）肿瘤生物标志物分会 委员
广东省转化医学学会肿瘤学分会 委员
JCO 中文版肿瘤标志物专刊 编委； Lung cancer、Journal for ImmunoTherapy of Cancer审稿人。
擅长领域：师从广东省人民医院肺癌研究所吴一龙教授和暨南大学血液病研究所李扬秋教授，博士和博士后期间主要从事肺癌相关临床试验开展、以及生物标志物转化研究。
科研论文：发表SCI论文29篇，包括Nature Medicine (IF=82.9) , Journal of Hematology and Oncology (IF=28.5), Cancer Discovery (IF= 28.2), Journal of Thoracic Oncology (IF=20.4)，累计总影响因子384.4。其中以第一作者、共同第一作者或通讯作者发表SCI论文21篇，单篇最高影响因子82.9分，影响因子＞20分总共5篇，影响因子＞10分总共6篇，总影响因子317.6分。SCI期刊Journal for lmmunoTherapy of Cancer、 Lung Cancer等审稿人。
科研获奖：主持国家自然科学基金青年基金、中国博士后基金、CTONG英才计划等。获得人民网金山茶花奖“人民好医生优秀典范专家”、第72届林道诺贝尔奖得主大会参会资格、多次在国际会议进行口头汇报和壁报展示等。
临床试验≠临床实践
药物获批上市必然通过大型随机对照研究结果来支撑其适应证获批的申请，传统的临床试验方案要求是极其严格的，其目的是通过入组一批均一化的患者来得到比较稳定的疗效与安全性数据。然而，在临床实践中，大概有55.6%的患者没有机会参加到临床试验，在有机会参加临床试验的患者又有接近一半（21.5%）的患者因研究的入组标准而被排除在外，最后只有8.1%的患者能够进入到临床研究中[1]。而获批上市的药物，最终是要用到绝大部分不符合入组条件的患者身上的，这种并非是以患者为中心的研究设计，而是以药物为中心的临床研究。
以患者为中心的临床试验概念
大家可能会问到底什么是以患者为中心的临床试验（patient-centric trial, PCT）？这一概念其实在早些年还不是特别清晰。2015年Nature发表了一篇题目为“Patient-centric trials for therapeutic development in precision oncology”的文章，该文重点介绍了如何推进和实施有针对基因变异药物的开发策略[2]，其中伞式研究和篮子试验就是最具有代表性的为患者为中心的研究设计方案。我们知道，罕见基因变异因其发生率低、患者数量有限，极大地延长了靶向药物的研发周期，使得患者在很长一段时间内不能接受有效的靶向药物。因此，针对罕见基因突变的药物研发，一直面临着非常迫切的临床需求：having too many diseases, but too few trial subjects。伞式研究和篮子试验提供了一种高效筛选潜在有效研究药物的设计方法，能够改善患者药物不可及现状，这就是PCT概念在研究设计上面的一种体现。目前国际上也有了比较多的成功案例，比如LUNGMAP研究[3]。然而这一设计似乎仍然不能改善“临床试验≠临床实践”的现实问题。
2020年，美国食品药品监督管理局（FDA）发布了相关指导原则“Enhancing the Diversity of Clinical Trial Populations — Eligibility Criteria, Enrollment Practices, and Trial Designs Guidance for Industry”，提出临床试验应该从多个角度出发提高临床试验入组人群的多样性[4]。该指导原则着重突出3点：1）拓宽入组资格，避免不必要的排除标准; 2）制定合格的入组标准、改进研究招募方式，以便在药物获批的情况下，参加试验的患者群体能够更好地反映，最有可能使用该药物的人群中的有效性和安全性；3）将扩大入组人群的建议，应用于罕见病或罕见靶点的临床试验。尤其是最后一点，我们似乎在罕见基因变异的患者群体中找到了一种看起来可行有效的方法。
而2022年在经历了COVID19的爆发后，美国纪念斯隆凯特琳癌症中心Bob Li教授和广东省肺癌研究所吴一龙教授在Nature Medicine发文，提出patient-centric trial的概念以及“Reimagining patient-centric cancer clinical trials“的改进措施[5]。以患者为中心的临床试验被定义为：在所有阶段优先考虑患者需求的研究，包括在研究设计、研究启动、患者入组、数据收集、研究完成和结果报告的阶段。该文同样指出过度严格的入排标准限制了患者参加临床研究，导致其结果很难从临床试验向真实世界转化。
同年，国家药品监督管理局药品审评中心（NMPA）发布了一条“关于公开征求《以患者为中心的临床试验设计指导原则（征求意见稿）》意见的通知” [6]。该意见稿同样明确了PCT概念以及提出临床试验的开展不应没有任何科学理由地排除特定人群，包括儿童、老年人、孕妇、器官功能损伤的患者等，并且应从各方面促进受试者人群的代表性。
如何开展以患者为中心的临床试验概念
近期我们团队在Nature Medicine发表了一篇题为“First-line pyrotinib in advanced HER2-mutant non-small-cell lung cancer: a patient-centric phase 2 trial” [7]，该研究从研究设计的角度着重突出和强调了未来临床试验开展的一种新型模式。以患者为中心的概念不仅体现在该研究结果为针对罕见基因变异伞式研究中的一个臂组，同时本研究筛选到的所有患者都将进入临床试验：
符合严格入组标准的患者进入“严格入排队列（CF）”，接收吡咯替尼治疗，其意义为：传统临床试验模式，探索药物在均一化人群中的疗效与安全性；
携带罕见靶点、但不符合入组标准的患者，可以通过同情用药的方式接受吡咯替尼治疗，进入“同情用药队列”(CU)，其价值为符合FDA/NMPA指南的扩大人群队列，探索药物在更广泛人群中的疗效与安全性；
由于各种原因不愿入组研究药物治疗组、携带罕见靶点的患者，进入观察性真实世界研究接受临床常规治疗（RWS），是CF/CU队列的平行对照组。
尽管最后的研究数据并不是很理想，但该研究成为了首个在同一时间段内入组、能够全面显示一个药物在同一个靶点上的更广泛人群有效性和安全性的研究，也和不接受精准靶点治疗的人群有了间接的比较。这为以后罕见靶点的临床研究提供了一个成功的案例，也为全面评价一个研究药物提供了全新的角度，其前瞻性和实用性非常强。通过应用当前的以患者为中心的研究设计，不仅扩大了罕见基因突变患者接受多种新治疗的机会，还提高了包括吡咯替尼在内的研究药物在更广泛人群中的普适性。该文一经公布，引起了非常大的反响，在Nature Medicine同期发表的所有文章中，关注度排第19位，超过1600的下载量。
Nature Medicine发表同期述评，高度评价了本研究为“精准、务实、包容：肿瘤学临床试验的新时代”[8]。该文认可RWS研究的设计，采用前瞻性、平行的现实世界队列设计，可以缓解数据缺失和研究结果的标准化评估等相关问题。认可未来II期研究应如此设计，如果有可能，这种概念性的设计应该纳入到II期研究中，以便能在目标人群中更全面地评估研究药物。这样的研究策略使研究人员和临床医生能够从每一位患者身上学习，而不仅仅是从那些符合严格临床试验资格标准的患者身上学习。
而在Cancer Discovery的“研究观察”专栏中用三句话特别介绍了本研究[9]：1）主要发现：吡咯替尼一线治疗HER2突变非小细胞肺癌有效低毒；2）新概念：以患者为中心的临床试验设计，用来评价这一用于罕见突变的药物；3）影响：结果说明以患者为中心的临床试验能加速扩大患者入组。
未来如何优化以患者为中心的临床试验
在前期开展研究的经验基础上，我们对未来计划加入“入排扩展队列”（接受研究药物治疗）的研究提出了一些建议。
(1) 符合研究生物标志物、符合严格的入组标准的患者，在经过随机以后进入“试验组”和“对照组”，这部分还是传统的研究设计方式。
(2) 而经过筛选以后符合研究生物标志物、但不符合入组标准患者，纳入到单独的“入排扩展队列”，接受研究药物治疗，这部分患者群体应该按照方案的访视流程图执行，收集患者的疗效与安全性数据，而更为重要的是需要根据研究药物的前期数据，按照预期达到“严格入组队列”疗效的多少，可以认为两组在药物疗效上是没有统计学差异的，也就是说需要提前计算好该队列的样本量。
(3) 如果研究者希望纳入一批接受临床常规治疗的患者，也应提前设计好统计学假说、计算好样本量，同时通过团队的力量把真实世界的疗效和安全性数据收集齐全，这部分数据在真实世界的研究里面是比较难做好的。
1. Unger JM, Vaidya R, Hershman DL, Minasian LM, Fleury ME. Systematic Review and Meta-Analysis of the Magnitude of Structural, Clinical, and Physician and Patient Barriers to Cancer Clinical Trial Participation. Journal of the National Cancer Institute 2019; 111(3): 245-55.
2. Biankin AV, Piantadosi S, Hollingsworth SJ. Patient-centric trials for therapeutic development in precision oncology. Nature 2015; 526(7573): 361-70.
3. Redman MW, Papadimitrakopoulou VA, Minichiello K, et al. Biomarker-driven therapies for previously treated squamous non-small-cell lung cancer (Lung-MAP SWOG S1400): a biomarker-driven master protocol. Lancet Oncol 2020; 21(12): 1589-601.
4. Enhancing the Diversity of Clinical Trial Populations — Eligibility Criteria, Enrollment Practices, and Trial Designs Guidance for Industry https://www.fda.gov/media/127712/download. Accessed 20 November 2022.
5. Li BT, Daly B, Gospodarowicz M, et al. Reimagining patient-centric cancer clinical trials: a multi-stakeholder international coalition. Nature medicine 2022; 28(4): 620-6.
6. NMPA. 以患者为中心的临床试验设计技术指导原则（征求意见稿）. (2022-08-09).https://www.cde.org.cn/main/att/download/a4dd4d9bca97f5e8971f4161c62fb84e.
7. Liu SM, Tu HY, Wei XW, et al. First-line pyrotinib in advanced HER2-mutant non-small-cell lung cancer: a patient-centric phase 2 trial. Nature medicine 2023.
8. Grant MJ, Goldberg SB. Precise, pragmatic and inclusive: the modern era of oncology clinical trials. Nature medicine 2023; 29(8): 1908-9.
9. A Patient-Centric Trial of Pyrotinib Reveals Clinical Benefit in Lung Cancer. Cancer discovery 2023: Of1.
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