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【35under35】李宁医生：优化临床研究设计，驱动成果回应临床

2023年08月23日

作者：李宁

医院：武汉大学人民医院

李宁

副主任医师

武汉大学人民医院胸外科
武汉大学临床八年制博士
日本Fukushima university访问学者
中共武汉市委组织部 “武汉英才“ 优秀青年人才称号
第四届武汉大学人民医院“青年五四奖章”获得者
中国抗癌协会康复会肺结节专委会委员
中国药理学会抗炎免疫药理学专委会委员
湖北省临床肿瘤学会专委会健康教育专委会委员
主持国家自然科学基金青年项目一项和中央高校基金青年教师项目一项
以第一作者身份在Redox Biology，iScience，Pharmacological Research等期刊发表多篇SCI论文，IF＞10分累计6篇
国家发明专利3项

随机对照试验（Randomized controlled trail, RCT）作为临床研究的金标准，是当前避免选择偏倚和混杂因素的唯一已知的方法。通常，RCT设计了严格的纳排标准以确保试验结果的内部真实性。然而，RCT仅纳入了目标患者群体的子集（图1），如果招募的入组参与者无法代表目标群体的所有患者，将威胁到试验的外部真实性，以致于试验的结果难以外推至真实世界以指导临床实践。另外，对于不符合纳入标准的患者，失去受试资格意味着失去了在临床研究中使用新药的潜在获益机会，在严格的盲法设计中，对照组的安慰剂治疗也可能存在一定伦理问题。因此，探索更新颖的临床试验设计类型将有助于优化当前RCT研究的格局，使科研成果更具临床推广性，满足临床需求并增加临床获益。

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图1. 随机对照试验招募模式的韦恩图
Fig 1. Venn diagram of the recruitment pattern in randomized controlled trials

扩大受试者入选标准是增强RCT结果可推广性的有效手段，在晚期非小细胞肺癌的RCT中，放宽纳入标准可使最终入组的受试者子集扩展1倍（图2），并使入组患者更能代表治疗手段的目标群体^[1]。但过于宽泛的纳入标准带来的一个问题是可能将预后异质性引入研究人群，这需要花费更多的努力进行亚组分析，繁复的亚组分析可能导致机遇性差异的发生，增加试验的假阳性发生的概率，一个典型的例子是在阿司匹林预防心肌梗死后死亡率的RCT研究中，一项亚组分析显示出生星座为双子座或天秤座的受试者服用阿司匹林后死亡率下降，而其他星座的受试者则可获得显著的临床益处^[2]。另外，由于放宽标准导致的入组受试者中途退出试验也是需要考虑的重要内容。因此如何放宽纳入标准或剔除特定标准是当前需要解决的重要问题，人工智能为RCT纳排标准复杂排列组合的评估与合适的简化提供了新工具，如基于机器学习的Trial Pathfinder系统可用于评估在临床试验中省略部分受试者纳入标准对临床试验的影响，对10项已完成的非小细胞肺癌RCT分析表明，包括血压、白蛋白水平、淋巴细胞或中性粒细胞计数等实验室检查指标，以及ALK、PD-L1、EGFR和CYP34A治疗史均不会显著影响试验的总生存率风险比（图3）^[3]，这对优化临床试验的纳入标准具有重要启示。

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图2. 非小细胞肺癌使用传统纳入标准与扩大纳入标准对潜在受试者数量的影响^[1]

Fig 2. Effect of traditional versus broadened inclusion criteria on the number of potential subjects(NSCLS)^[1]

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图3. a.部分纳排指标对10项非小细胞肺癌临床试验的总体生存风险影响和b.因为某项标准被排除在外的患者比例
Fig3. Shapley values of the hazard ratio of overall survival (a) and changes in the number of eligible patients

探索创新的临床试验方法是补充传统RCT研究缺点的另一条途径。目前篮式研究和伞式研究已经取得进展。对于罕见驱动基因突变的肺癌患者而言，由于突变发生率低，患者样本少，开展RCT探索新药疗效相当困难，伞式研究根据不同的驱动基因突变将患者分配到不同靶向治疗组，可以加速精准治疗药物的开发（图4）。2020年公布的肺癌NLMT伞式试验显示，靶向EGFR T790M突变、MET exon 14+突变、ROS1 fusion异常的治疗均可取得良好的疗效，而使用哌柏西利靶向细胞周期的治疗疗效不佳^[4]，此类研究在宏基因组背景下探索了肺癌精准治疗，研究者可根据药物疗效和新药研发进展动态调整治疗策略，以最大化地使患者获益。但此类常规伞式研究同样存在入组标准严格的特点，如同传统RCT，此类研究同样限制了试验结果的外推性以及期望得到新药治疗的患者的临床研究获益机会。最近，吴一龙教授团队的一项创新性的伞式研究在“严格入排队列”外革命性地纳入了“同情用药队列”（图6），这种设置扩展了入组标准，使原先排除在外的患者也有机会接受前沿药物治疗，同时使试验结果具有更好的外推性^[5]。

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图4. 伞式研究的模式4
Fig 4. Pattern of the umbrella study

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图5. NLMT主要研究结果4
Fig 5. Primary outcome of NLMT

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图6. 以患者为中心的伞式试验设计
Figure 6. The design of Patient-centered umbrella trial

综上，对传统的临床研究方法进行优化设计是回应更广泛临床需求的创新探索，目前，有多项此种类型的大型临床研究已经开展和取得成果，这可能是未来临床试验的趋势之一，但是在开展新型的临床研究之前，我们必须谨慎地看待研究设计的创新，确保在不犯统计学错误的前提下让创新的临床试验设计使患者具有最大的临床获益。

参考文献

1、Harvey RD, Bruinooge SS, Chen L, et al. Impact of Broadening Trial Eligibility Criteria for Patients with Advanced Non-Small Cell Lung Cancer: Real-World Analysis of Select ASCO-Friends Recommendations. Clin Cancer Res. 2021, 27(9):2430-2434. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-20-3857. .
2、Randomised trial of intravenous streptokinase, oral aspirin, both, or neither among 17,187 cases of suspected acute myocardial infarction: ISIS-2. ISIS-2 (Second International Study of Infarct Survival) Collaborative Group. Lancet. 1988, 2(8607):349-60.
3、Liu R, Rizzo S, Whipple S, Pal N. Evaluating eligibility criteria of oncology trials using real-world data and AI. Nature. 2021, 592(7855):629-633. doi: 10.1038/s41586-021-03430-5.
4、Middleton G, Fletcher P, Popat S, et al. The National Lung Matrix Trial of personalized therapy in lung cancer. Nature. 2020, 583(7818):807-812.
5、Liu SM, Tu HY, Wei XW, et al. First-line pyrotinib in advanced HER2-mutant non-small-cell lung cancer: a patient-centric phase 2 trial. Nat Med. 2023, doi: 10.1038/s41591-023-02461-x. .