清华大学/北京协和医学院临床医学八年制博士
国家癌症中心/中国医学科学院肿瘤医院GCP中心 副主任医师（专职研究医生），伦理总监
国家药品监督管理局药物临床试验检查员
中关村玖泰药物临床试验技术创新联盟伦理审查研究评价专委会秘书长
中国抗癌协会医学伦理专业委员会委员
中国老年保健协会医学可视化专业委员会委员
中国医疗保健国际交流促进会健康科普分会委员
北京癌症防治学会科普教育专业委员会常务委员
北京肿瘤学会临床研究专业委员会委员
北京医学会伦理学分会委员
北京健康促进会临床研究专家委员会委员
DIA中国青年顾问团成员
Therapeutic Advances in Medical Oncology（IF=5.485）编委
主要研究方向：肿瘤新药临床研究（胃肠、头颈及罕见肿瘤，前沿技术的早期试验），伦理审查与制度建设。近近5年以第一作者SCI期刊发表学术文章10余篇，累计影响因子223分，包括Lancet Oncology 2篇，Journal of Hematology&Oncology 2篇。
以第一作者执笔中国抗癌协会医学伦理专委会《肿瘤临床研究受试者知情同意共识（2021版）》。
北京协和医学院公派海外交流项目，赴荷兰Erasmus大学及医学中心学习临床研究方法学。
1、以临床价值为导向，准确把握临床需求
合理的选题和充分的立题依据是科学研究的第一步，基于临床需求的探索科研更应紧扣临床价值，“以终为始”。肿瘤医生视角下，真正的“临床价值导向”应当是——在具有迫切临床需求的人群中，在现有标准治疗的基础上，开发更有效、更安全或者更便利的新方法[1]。其中，准确把握“临床需求”和“现有标准治疗”是基础，有赖研究各方对疾病治疗格局和临床实践的深入认识。
例如，基于复发/难治B细胞淋巴瘤开发某小分子靶向药物，在探索性临床试验中规定仅入选≤65岁的患者，排除老年受试者；然而，B细胞淋巴瘤部分亚型高发于老年人群，严格年龄限制导致试验结果缺乏足够代表性和外推性，不能满足临床实际需求，失去临床价值[2]。与之相反，法国成人淋巴瘤协作组则发起一项II期研究，专门纳入年龄＞80岁的老年B细胞淋巴瘤患者，证明R-miniCHOP方案在这一人群的有效性和安全性[3]，真正体现了临床价值。
肿瘤治疗手段飞速发展，临床需求动态变化。例如，EGFR突变非小细胞肺癌的靶向治疗在十余年间就经历了从“一代”吉非替尼、“二代”阿法替尼到“三代”奥希替尼的迭代，当前未被满足的临床需求主要来自奥希替尼耐药患者[4]，科学研究不应在已有良好治疗的人群中不断“内卷”。
2、多方协作，重视机制研究和转化研究
基于临床需求的科学研究并不只有临床研究，而是机制研究、转化研究和临床研究的综合体，机制研究更是原始创新的源头。遵循科技创新的规律，从临床问题出发，回到基础研究验证，再推进到非临床研究，最后通过临床研究进一步探索，才是立体的、可靠的成果转化路径。
例如，早在1970年代，临床就观察到维生素C摄入可能预防肿瘤并延长肿瘤患者生存期；基于这一假说，研究者们首先开展大量药理研究，发现高剂量维生素C能够杀伤KRAS/BRAF突变结肠癌细胞，并与奥沙利铂在结肠癌细胞系和动物模型中产生协同作用；随后扎实推进，在此基础上开展高剂量维生素C联合奥沙利铂为基础化疗治疗晚期结肠癌的剂量探索和随机对照临床研究[5][6]。再如前面提到的EGFR突变肺癌靶向药物迭代发展中，“三代”药物奥希替尼正是基于转化研究成果——“一代”药物吉非替尼、厄洛替尼耐药患者存在EGFR 20外显子T790M突变，进行药物设计和筛选，最终成功获批上市；而“三代”奥希替尼耐药患者中检测到的获得性EGFR C797S突变，则有望成为下一代EGFR靶向药物开发的原点[4]。
由于专业背景限制，机制研究和转化研究的顺畅开展必须依赖医疗机构和高校、科研院所和企业“团队作战”，还需要借助政府、社会的不断投入，形成“医研产学政”良性融合的“生态圈”（图1）。随着国家医学中心和研究型病房建设的深入，医疗机构和医生已经处于基于临床需求的探索科研的核心地位，正是充分借助政策春风，加强多方协作和资源整合能力的大好时机。
图1 “医研产学政”融合的科学研究“生态圈”
3、以患者为中心，创新临床研究模式
从临床问题出发开展研究，再返回来解决临床问题，这一过程正是“以患者为中心”的典型体现。然而，在科学研究，特别是创新产品转化的“临门一脚”——临床研究中，“患者利益”和“商业利益”需要平衡和妥协。研究者发起的临床研究是临床需求的直接体现[9]，更能代表“患者利益”，而企业发起的注册临床研究则必须考虑“商业利益”。在探索性临床研究阶段，依照我国法规，创新性、合理性布局两类研究，是提升成果转化效率的关键。
基于临床需求，以探索性研究者发起研究为起点，最终实现成果转化的主要路径包括（图2）：（1）细胞治疗等肿瘤前沿技术，在我国监管“双轨制”环境下[10]，先开展研究者发起研究，筛选具有临床优势的产品进一步推进注册研究，最终实现产品上市；（2）上市后药物或医疗器械，在临床急需人群中开展超适应证的研究者发起研究[9]，筛选具有临床优势的产品进一步推进注册研究，最终实现产品的适应证拓展；（3）中医药或上市后药械，通过研究者发起的真实世界研究积累充分的真实世界证据，直接向药监局申报上市，例如贝伐珠单抗就是凭借三项真实世界研究的数据，将肺癌一线适应证由联合紫杉醇加卡铂，拓展到可以联合培美曲塞加顺铂或卡铂[11]。
图2 以研究者发起研究为起点的成果转化
临床研究设计方面，同样需要通过创新，实现“以患者为中心”，最终回归临床需求。例如，中国医学科学院肿瘤医院团队设计并实施基于基因分型的罕见肿瘤探索性平台研究，纳入我国发病率低于2.5/10万的全部罕见肿瘤亚型，根据肿瘤分子异常类型分配治疗队列（图3）[12]，同时考虑了罕见肿瘤患者精确治疗的需求，以及上市后药物探索新适应证的需求。广东省人民医院团队则开展了吡咯替尼治疗HER2突变非小细胞肺癌的“患者为中心”临床试验，不仅包括传统的严格入排队列，还针对不符合条件的患者设计了同情用药队列和真实世界研究队列（图4）[13]，既全面评价了药物在不同群体的有效性和安全性，也满足了这类少见突变肺癌患者的治疗需求。
图3 基因分型指导精准治疗中国罕见肿瘤的平台研究设计[12]
图4 吡咯替尼治疗HER2突变非小细胞肺癌的“患者为中心”研究设计[13]
总结
开展基于临床需求的探索科研，首先要准确挖掘临床问题，以临床价值为导向，保证起点和目标的正确；在研究过程中，注重机制研究和转化研究，与高校、科研院所、企业和政府多方协作，形成良性运转的“生态圈”；在最后的临床研究，以患者为中心，合理结合研究者发起研究和注册研究，创新临床研究模式和设计，最终将成果回归临床、满足需求。
[1] 国家药品监督管理局药品审评中心. 以临床价值为导向的抗肿瘤药物临床研发指导原则. 北京：国家药品监督管理局药品审评中心, 2021.
[2] Huang H, Tang Y, Wu D, et al. Unfair older patients restriction in cancer drug trials in mainland China and corresponding solution. BMC Geriatr. 2023;23(1):199.
[3] Peyrade F, Jardin F, Thieblemont C, et al. Attenuated immunochemotherapy regimen (R-miniCHOP) in elderly patients older than 80 years with diffuse large B-cell lymphoma: a multicentre, single-arm, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2011;12(5):460-468.
[4] Nagasaka M, Zhu VW, Lim SM, Greco M, Wu F, Ou SI. Beyond Osimertinib: The Development of Third-Generation EGFR Tyrosine Kinase Inhibitors For Advanced EGFR+ NSCLC. J Thorac Oncol. 2021;16(5):740-763.
[5] Wang F, He MM, Wang ZX, et al. Phase I study of high-dose ascorbic acid with mFOLFOX6 or FOLFIRI in patients with metastatic colorectal cancer or gastric cancer. BMC Cancer. 2019;19(1):460.
[6] Wang F, He MM, Xiao J, et al. A Randomized, Open-Label, Multicenter, Phase 3 Study of High-Dose Vitamin C Plus FOLFOX ± Bevacizumab versus FOLFOX ± Bevacizumab in Unresectable Untreated Metastatic Colorectal Cancer (VITALITY Study). Clin Cancer Res. 2022;28(19):4232-4239.
[7] 国家卫生健康委办公厅. 国家卫生健康委办公厅关于印发国家医学中心管理办法（试行）和国家区域医疗中心管理办法（试行）的通知（国卫办医政发〔2022〕17号）. 北京：国家卫生健康委办公厅, 2022.
[8] 北京市卫生健康委员会等六部门. 北京市卫生健康委员会 北京市科学技术委员会等部门关于印发《北京市关于加强研究型病房建设的意见》的通知. 北京：北京市卫生健康委员会等六部门, 2019.
[9] 国家卫生健康委员会. 医疗卫生机构开展研究者发起的临床研究管理办法（试行）. 北京：国家卫生健康委员会, 2021.
[10] 国家卫生计生委, 国家食品药品监管总局. 干细胞临床研究管理办法（试行）（国卫科教发〔2015〕48号）. 北京：国家卫生计生委, 国家食品药品监管总局, 2015.
[11] 国家药品监督管理局药品审评中心. 真实世界证据支持药物研发与审评的指导原则（试行）. 北京：国家药品监督管理局药品审评中心, 2020.
[12] Wang S, Huang HY, Wu D, et al. Platform study of genotyping-guided precision medicine for rare solid tumours: a study protocol for a phase II, non-randomised, 18-month, open-label, multiarm, single-centre clinical trial testing the safety and efficacy of multiple Chinese-approved targeted drugs and PD-1 inhibitors in the treatment of metastatic rare tumours. BMJ Open. 2021;11(6):e044543.
[13] Liu SM, Tu HY, Wei XW, et al. First-line pyrotinib in advanced HER2-mutant non-small-cell lung cancer: a patient-centric phase 2 trial. Nat Med. 2023;29(8):2079-2086.
苏公网安备 32059002004080号
