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【35under35】马玲医生：胃癌辅助免疫强化治疗的“信号灯”—ctDNA

2023年08月23日

作者：马玲

医院：江苏省人民医院

马玲

主治医师、副教授

江苏省人民医院肿瘤科
哈佛大学/麻省总医院博士后·
中国抗癌协会肿瘤营养专业委员会肿瘤营养新苗委员会副主委
江苏省免疫学会转化医学专业委员会委员
江苏省整形美容协会皮肤与软组织肿瘤分会委员
The Academy at Harvard Medical School委员
Molecular Therapy-ncolytics 审稿人
Frontiers in lmmunology、 Frontiers in Genetics、 Frontiers in Oncology 审稿人
江苏省人民医院“优秀中青年人才支持计划” 青年拔尖人才
致力于消化道肿瘤的基础与临床研究。
本人H指数达12，发表24篇SCI论文，共672次被引，累计影响因子>20(·以第一作者在国际高水平期刊发表论文数篇: Oncogene(Q1，TOP期刊，IF9.867)、 Molecular Therapy(Q1,TOP期刊，IF 12.910)、Molecular CancerQ1,TOP期刊，IF=41.444)、Cell Death & Disease(Q1，TOP期刊IF=9.685)、Cancer Cell lnternational (IF= 6.429)、Frontiers in Oncology (IF=5.738)、中华医学杂志(英文版)(领军类期刊)等。
·研究工作被Nat Rev Clin Oncol、Nucleic Acids Res、 Autophagy等权威期刊引用·参与EACR25、IGCC、 CSCO等国际会议，交流讨论研究成果。
作为执笔人撰写“胆道肿瘤免疫微环境与免疫治疗进展”、“胸膜间皮瘤的治疗进展”，收录于CSCO教育专转《中国临床肿瘤学进展2021(2022)》。·
主持国家自然科学基金青年项目1项，主持江苏省重点实验室开放课题基金、北京科创医学发展基金会等项目。作为项目骨干参与多项国自然项目、江苏省科学技术厅基础研究计划(自然科学基金》面上项目
获得江苏省卫生健康委医学新技术引进奖一等奖(2019年)，CSCO肺癌治疗临床实践中青年医师演讲比赛二等奖（2020年）

随着免疫治疗在胃癌晚期领域获得成功后，开始向辅助治疗领域推进。对于高危的患者是否可以应用这些免疫检查点抑制剂呢？2023 ASCO大会上ATTRACTION-5在Ⅲ期G/GEJ患者中的研究结果虽然是失败的，但在高复发风险的IIIC期的患者中却看到了生存获益。在由此可见，辅助免疫治疗在胃癌高危患者中具有较好的前景，但需要可靠的生物标志物以筛选从辅助免疫治疗中获益的患者，建立精准诊疗体系，来实现胃癌辅助免疫有效地“松刹车”和“踩油门”。那么，有没有“信号灯”来提示哪些胃癌患者适合进行辅助免疫治疗呢？循环肿瘤DNA（ctDNA）可作为潜在的生物标志物，发挥“信号灯”作用，筛选出高危复发患者以进行强化治疗。
ctDNA是筛查高危患者的手段之一。2023 ASCO会议上GALAXY研究的更新结果揭示在II—IV期可切除结直肠癌（CRC）患者中，无论BRAF V600E或微卫星不稳定（MSI）状态如何，术后4周通过ctDNA检测到的分子残留病（MRD）是患者无病生存（DFS）的最强预后危险因素，其与高复发风险相关。在胃癌中，有研究报道了ctDNA阳性与较差的DFS/OS及影像学复发显著相关，中位数仅6个月。另有一项ctDNA阳性尿路上皮癌的研究，报道了阿替利珠单抗组与观察组相比，DFS和OS有所改善。这些研究结果表明，ctDNA检测可以筛选出高复发风险的术后患者，且ctDNA阳性患者最有可能受益于辅助免疫治疗。
对于CT影像学检查，当外周血中肿瘤细胞达到1012或影像学病灶直径约8mm时才可被检测出。而当外周血肿瘤细胞大约为106时，ctDNA即可检测出阳性。因此，ctDNA可比影像学检查更早发现肿瘤病灶。血管生成的过程早在肿瘤直径达2mm时就开始了，因此，早期干预抗血管生成药物可能更有效。根据以上研究基础，本团队发起了一项随机、对照、多中心II期临床试验—EXPLORING研究：XELOX联合安罗替尼和派安普利单抗 vs XELOX作为ctDNA阳性胃和胃食管交界腺癌（GA/GEJA）辅助治疗的疗效和安全性研究。在这项研究之前，本团队在晚期胃癌一线治疗中发起了化疗联合免疫和靶向治疗的两项临床研究：SPACE（SOX+阿帕替尼+卡瑞丽珠单抗，ChiCTR200034109）、TALENT（XELOX+安罗替尼+替雷利珠单抗，NCT04963088）。本团队在2023 ASCO GI大会上报道了期中分析结果：SPACE研究中，确认的ORR为80.8%，中位PFS为10.2个月（95%CI，5.5-22.3），中位OS未达到。在TALENT研究中，ORR为75.86%（95%可信区间：57.89%-87.78%），DCR为100%。考虑到术后患者的情况通常比晚期胃癌患者好，我们预计EXPLORING研究方案不仅可以降低复发风险，而且具有良好的安全性。
今年5月9日刚刚发表在《Cancer cell》上的一篇文章，报道了通过单细胞测序绘制的ICI治疗的局部晚期d-MMR/MSI-H CRC患者细胞图谱，揭示了免疫治疗的分子机制和残留肿瘤细胞的免疫逃逸机制。作者在d-MMR/MSI-H CRC肿瘤中发现浸润IL1B+CD14+ CD68 -单核样细胞，细胞周围散布着VEGFA细胞因子。2022年在《Nature》上发表的一篇文章，首次全面揭示肿瘤相关中性粒细胞(TAN)的异质性，靶向肿瘤相关中性粒细胞有望形成新的免疫治疗方案。近日，厦门大学第一附属医院的研究人员在《Cell Reports》上报道了阿帕替尼与PD1抑制剂联合使用显著增强胃癌抗肿瘤活性的潜在机制。PD1抑制剂可通过CXCL5/CXCR2轴促进肿瘤微环境中TAN募集，而阿帕替尼可抑制抗PD-1治疗诱导的胃癌上皮细胞CXCL5上调，进而阻断CXCL5/CXCR2信号轴，逆转PD1抑制剂的耐药性，增强抗肿瘤活性。以上研究从细胞分子层面为EXPLORING研究（胃癌辅助免疫强化治疗）提供了理论依据。
胃癌辅助免疫治疗前移，尚存在争议。ATTRACTION-5的结果让研究者沉思：胃癌辅助免疫治疗是否有效？如何筛选出高危复发患者？如何对此类患者进行强化治疗？ctDNA可作为胃癌辅助免疫强化治疗的“信号灯”，提供精准治疗手段，筛选潜在获益的患者，以实现胃癌辅助免疫强化治疗有效地“松刹车”和“踩油门”。