复旦大学附属肿瘤医院 放疗科
社会任职：上海抗癌协会青年委员
科研情况：主要从事食管癌的基因组学和临床转化研究。
至今以第一及共同第一作者已发表Sci论文11篇，最高影响因子＞14分。
主持国家自然科学基金1项，省部级课题1项，以主要完成人荣获上海科技进步一等奖、中国抗癌协会二等奖、上海市抗癌协会二等奖。
1.晚期食管癌的一线治疗
针对IV期转移性食管癌，全身治疗是其核心治疗策略。最近几年，以ESCORT-1st 为代表的免疫联合化疗成为晚期食管癌的一线标准治疗奠定基础1-3。联合治疗将食管癌的中位生存期提高到12.4-17个月，但是中位无进展生存期仅为5.7-7.2个月，有相当部分患者出现疾病进展。传统分割模式的免疫激活效应可能并不十分理想，这可能是因为标准剂量的放疗对干扰素释放的效应有限，导致肿瘤微环境中的效应T细胞的消耗,从而导致免疫失活4。
在晚期一线化疗联合免疫治疗方案中，多数推荐化疗联合免疫≤6程，然后用免疫维持治疗，直至疾病进展或者用满2年。在实际临床工作中我们遇到4-6程免疫联合化疗后，肿瘤原发灶和转移淋巴结均较前退缩，疗效评价为部分缓解（Partial response, PR）或者部分稳定（Stable disease, SD）；远处转移灶如肺转移灶和肝转移灶均较前缩小或者稳定，那么是不是可以针对食管病灶和转移淋巴结行放疗，在放疗期间运用周方案或者3周方案行化疗，在放疗结束后42天内再行免疫维持治疗；这种治疗模式是不是比单纯的免疫维持具有更好的临床有效率？
2.在全身治疗的基础上加入局部放疗带来的临床获益
我们认为免疫联合化疗达到PR甚至SD后，放疗的加入能够进一步促进肿瘤和淋巴结退缩，缓解临床症状，提高肿瘤控制率。从机制上讲，免疫和放疗能够产生协同作用，在肺癌中Pacific模式是同期放化疗后免疫维持，即是放疗和免疫治疗协同作用的典范5。有研究显示放疗还能够激活免疫产生远隔效应，通过照射肿瘤原发灶提高远处转移灶的控制。在免疫联合化疗序贯放疗的治疗方式能够相对较好避免≥3级肺炎的发生。
3. 病例分析
我们以1例临床病例展示放疗在转移性食管癌中的应用及诊疗相关的证据。
病史简述：患者男性，66岁，因进食梗阻就诊，胃镜提示距门齿37-41cm见隆起浸润灶，活检病理：鳞癌；PET-CT提示下胸段食管癌，胃小弯侧淋巴结、胰腺周围结节FDG代谢异常增高，考虑转移；肝左叶转移；余纵隔及两侧肺门淋巴结炎性增生。经过4程化疗联合免疫治疗后，PET-CT结果提示下段食管病灶较前明显退缩，胃小弯侧、胰腺周围淋巴结较前退缩，仍具有肿瘤活性；肝左叶转移灶基本同前。（其他影像学检查等，不作详述）
我们仅以PET-CT图像代表展示治疗后疗效（见图1和图2）
（图1.治疗后食管病灶明显退缩，患者梗阻感明显好转）
(图2.胰腺周围转移灶和胃小弯旁淋巴结较前退缩；但肝转移灶较前无明显变化（治疗前范围5.7*4.8cm，治疗后5.6*4.6cm））
治疗过程：在4程化疗联合免疫治疗后，给予患者食管病灶和转移淋巴结50.4Gy/28Fx放疗不同步免疫治疗；针对肝部转移灶，考虑转移灶较大先给予肝动脉栓塞术，以控制病灶进一步增大，在食管病灶放疗结束后，给予肝转移灶50Gy/5Fx SBRT放疗同时联合免疫治疗。
我们采用这种治疗策略的临床依据如下：
（1）食管放疗对临床症状的改善
针对晚期食管癌，国内外大量回顾性研究表明，及时加入食管局部放疗，能明显改善症状、提高生存期6。有研究对461例寡转移的食管癌进行分析，在化疗的基础上对原发灶和所有转移灶进行放疗，能够显著改善吞咽困难的症状（78.5% vs. 61.5%, P=0.014，图3）提高疾病控制率（81.6% vs. 64.5%, P<0.001，图3）和无进展生存期（8.7 vs. 7.3 months, P=0.002，图4）且对总生存有提高的趋势（16.8 vs. 14.8 months, P=0.056，图4）7
（图3.加用放疗后，相较于单纯化疗能够提高疾病控制率和缓解食管梗阻症状）
（图4. 加用放疗后，相较于单纯化疗能够提高PFS和OS, 引自J Thorac Dis 2019;11(4):1536-1545）
原发灶的局部治疗是影响患者生活质量的重要因素。放疗能够显著改善患者进食梗阻的症状，改善营养情况，增强患者治疗的信心和依从性。
（2）食管原发病灶放疗剂量的探索
针对原发灶放疗的作用和剂量目前仍未达成共识。在TROG 03.01 研究中对220例转移性食管癌进行分析，对原发灶给予30-35Gy的放疗剂量，可以较好的缓解吞咽困难的症状，但差异不够显著（67.9% vs. 73.9%,P=0.13）同时低剂量放疗不能带来生存的提高（6.7 vs. 6.9个月，P=0.88）8。
Guttmann对12683例放疗联合化疗治疗晚期食管癌分析发现，只有对原发灶进行高剂量的放疗（≥50.4Gy）才能控制原发灶，提高患者的生存获益（中位生存期11.3个月）。化疗联合低剂量放疗（＜50.4Gy）的预后较差，中位生存期仅为7.5个月（图5）9。
（图5.对食管病灶进行≥50.4Gy的放疗能够提高总生存，引自Journal of Thoracic Oncology Vol. 12 No. 7: 1131-1142）
（3）原发灶放疗发挥远隔效应的机制
有研究显示在肿瘤局部放疗时激发全身抗肿瘤反应 ，引起全身多处转移灶缩小，甚至达到完全缓解10。放疗激活宿主免疫功能的基础是激活cGAS-STING信号通路，增加Ⅰ型干扰素（interferon Ⅰ，IFN-Ⅰ）的表达和释放，进而激活树突状细胞（dendritic cell，DC），促进肿瘤抗原的呈递，进而激活CD8+T淋巴细，该信号通路是发挥远隔效应的基础11,12。
（4）食管癌寡转移灶的放疗价值
食管鳞癌最常见的远处转移是肝脏，其次是远处淋巴结转移和肺转移。近期Tiuri E Kroese对97篇文章进行荟萃分析，将食管癌寡转移定义为1个区域外淋巴结转移或1个脏器≤3个转移灶，具体器官转移包括双叶肝转移灶≤3个，单侧肺转移灶≤2个，≤2个脑转移灶，双侧肾上腺转移，且研究显示对寡转移灶的局部治疗相较于单纯的全身治疗能够提高总生存13。
转移灶往往对免疫治疗不敏感，通过放疗改善免疫微环境，能够逆转免疫耐药。针对该患者，原发灶给予调强放疗，肝脏病灶给予SBRT放疗，给予肝部10Gy*5Fx放疗。
（5）肝转移灶SBRT的相关研究
目前被各项研究推荐的肝转移灶行立体定向放疗（SBRT）的人群特征主要包括：转移灶数目较少（通常≤5个）、转移灶较小（单个病灶直径＜６cm）、转移灶非同时出现等14。其他特征还包括：患者一般状态良好，ECOG≤２或KPS≥70分；Child-Pugh分级A或B；肿瘤与临近重要脏器如胃肠道之间距离＞1cm15。该患者均满足上述要求。
根据单次分割剂量的不同，将SBRT和SRS分为消融性和次消融性两种类型。消融性SBRT的单次剂量>12 Gy，多采用20 Gy×1次，或者10~20 Gy×1~3次的方案，两者均有望达到98%的局部控制率。次消融性SBRT 单次剂量5~10 Gy，多采用5~10Gy×1~5次的策略16。根据现有研究结果，大多数关于SBRT肝转移治疗所采用的处方剂量为30-60Gy/2-6Fx或14-30Gy/Fx17。有报道提出对于肝转移癌来说，BED＞100Gy（３年局部控制率-93％）的患者的预后明显好于BED≤100Gy(3年局部控制率-65％）的患者18。
次消融剂量的大分割放疗（例如10Gy*5次）除了引起传统放疗相应的效应之外，还引起损伤相关模式分子（damage associated molecular patterns，DAMP）的释放和细胞质中DNA碎片的增加，进一步诱发干扰素反应外的效应，特别是IFN-γ的生成更多，促进DC成熟和T细胞活化，导肿瘤细胞发生免疫原性死亡，并诱发远隔效应，图619,20。
（图6.对肝部转移灶SBRT放疗，产生的靶区外的远隔效应，引自Clin Cancer Res. 2017 March 15; 23(6): 1388–1396）
（6）SBRT与免疫治疗联合应用的疗效
越来越多的研究表明，大剂量放疗也可以与各种ICI联合，协同发挥抗肿瘤效应10。第一项探索免疫联合SBRT治疗的前瞻性I-II期临床研究显示同期免疫和放疗对比序贯免疫和放疗，针对肺转移和肝转移的效果，结果显示照射区域外的临床获益率是23％，临床获益与CD8+T细胞有关联，对肝转移灶的放疗比对肺转移灶的放疗，更能激活T细胞（图7）。
（图7.对肝转移灶的放疗比肺转移灶的放疗更能激活CD8+T细胞，引自Clin Cancer Res. 2017 March 15; 23(6): 1388–1396）
多项研究证实SBRT无论是单个转移灶还是多个转移灶的放疗，联合免疫治疗后均获得较好的临床疗效。近期发表在Journal of clinical oncology上的研究，纳入了73例多线治疗后的患者，针对151个转移病灶（68个肺转移；24个肝转移，28个腹腔/盆腔转移,16个骨转移，15个脊柱旁转移灶），多个转移灶放疗，剂量30-50Gy/3-5Fx，完成放疗后的7天内给予帕博利珠单抗免疫治疗，多数患者接受了2个转移灶的放疗，整体客观有效率13.2％，但是对于没有接受放疗的孤立转移灶，有效率达26.9％，且仅有6例出现剂量相关毒性，但没有减量21。整体而言，SBRT联合免疫对于多位点放疗仍然是有效且安全的。
（7）放疗联合免疫治疗的安全性探索
一项纳入60例SBRT同期免疫的研究显示，在转移性肺癌中给予SBRT执行50Gy/4Fx或60Gy/6Fx联合帕博利珠单抗，随访6.9个月时没有发生≥4级的毒性反应，≥3级治疗相关毒性发生率30％，其中肺毒性发生率6.6％22。这个发生率与针对早期不可手术的肺癌实行SBRT报道的数据RTOG0236中的发生率相近（≥3级不良反应30.9％，）23。SBRT并不导致医源性白细胞减少，这与免疫治疗的副反应谱不同，显示两种治疗方式的结合其治疗毒性不具有交叉性。
思考：1. 免疫后应用放疗，如何降低肺炎的发生？
在免疫联合放化疗的PALACE-1研究和EC-CRT-001研究中1-2级治疗相关肺炎比例较同期放化疗有所增加。在化疗联合免疫治疗的基础上，针对食管原发灶的放疗，是发生肺炎的高危因素，要注意患者基础的肺部间质性病变；制定更加严格的放疗计划，同时注意V5,V10,V13,V20等低剂量区域组织肺耐受性以及动态监测血检中TGF-β、IL-1,6,8,10水平的升高，排除放射性肺炎、免疫性肺炎发生的高危因素。对转移灶，推荐应用SBRT放疗。
2.放疗结束后多少时间能够重启免疫治疗？
Pacific研究中放疗结束后的42天内肺部炎症控制在≤1级可启动免疫治疗，且放疗结束后14内接受免疫治疗的患者联系优于14后使用免疫治疗的患者。对于2级肺炎应根据激素治疗后临床缓解程度和照射野炎症恢复情况决定是否重启免疫治疗，还是推荐应用免疫治疗以促进患者的长期生存。临床医生应在放疗结束后胸部CT评估肺部情况，根据肺炎的分级选择下一步免疫治疗是否应用。后续期待放疗序贯免疫治疗的DUART和TRADE-hypo等研究结果。
免疫治疗联合化疗基础上再联合放疗，或者在患者不能耐受化疗时免疫治疗直接与放疗联合，是否能更进一步提高整体疗效，还需进一步探索。目前国内不少研究中心开展了在全身治疗的基础上加用放疗包括化疗（联合免疫治疗）+寡转移灶的放疗和化疗（联合免疫治疗）+原发灶、寡转移灶的放疗以及化疗（联合免疫治疗）+原发灶、转移灶的多部位同时放疗。
总之，放疗的免疫激活效应使其成为“免疫+”的较优伙伴。免疫治疗联合局部放疗给晚期患者带来了新希望，有望成为这部分患者的治疗新思路。
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