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【35under35】黄陕州医生：“以研究为中心”VS. “以患者为中心”临床试验模式的探索

2023年08月23日

作者：黄陕州

医院：广东省人民医院

黄陕州

住院医师

广东省人民医院普通外科/胰腺中心（胰腺外科）
医学博士，毕业于中山大学
广东省抗癌协会胰腺癌青年委员会委员
广东省健康管理学会胰腺疾病专业委员会委员
广东省医学会肝胆胰外科学分会术中辅助诊断学组秘书
IHPBA协会成员。
熟练掌握胆道疾病、胆囊结石等良恶性疾病，肝脏、胰腺良恶性胂瘤等的外科诊治。
主持国家自然科学基金1项，省市级基金3项。至今以第一作者和通讯作者（含共同）发表SCI论文近30篇，影响因子150+，其中10分以上3篇，包括Nature Communications等。
曾获2021年华南国际胰腺微创高峰论坛-辩论赛优秀辩手；2019中国器官移植大会研究生risingstar参与奖；ATW 2018-Travel Grant等。

临床试验是验证新药有效性和安全性的关键手段，也是药品审批和制定诊疗指南的主要依据，随着技术的进步，临床试验的新理念和新模式不断涌现，以适应研究进展的迅速加速。以往的临床试验多着重于“以研究为中心”，通过严格的入选标准确保研究质量，然而过于严苛的条件不仅限制了部分患者接触前沿研究药物的机会，同时也导致研究结果难以代表真实世界中这类患者的治疗效果和安全性。据统计，只有44.8%的癌症患者有机会参与临床试验，而其中近一半（21.9%）的癌症患者因为入选标准等限制而被排除在外。虽然严格的入选标准确保了试验中受试者的一致性，但过度严苛的条件不仅会剥夺罕见突变患者接触前沿研究药物的机会，同时其研究结果也往往难以反映真实世界中这类患者的治疗效果和安全性。因此，为了更好地平衡临床试验的科学性和真实性，有必要考虑灵活的入选标准，以更好地代表不同患者群体。随着医疗技术的发展，临床试验也需要适应变化，采用更具包容性的方法，以确保研究结果的广泛适用性，为更多患者提供更好的治疗选择。

（一）“以患者为中心”的临床试验模式

近年来，以患者为中心的临床试验（Patient-Centric Clinical Trials）被认为有望成为未来的主流模式。这种模式的核心思想是将患者视为合作伙伴，他们参与了临床试验的全过程，包括研究方案的制定、实施过程以及结果总结。这一方法在医药产品研发和医药产业发展方面具有巨大的价值，欧美国家已经形成了“倡导并鼓励患者参与药物研发全周期”的理念^[^1,2]。在2021年7月，国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）发布了“关于公开征求《以临床价值为导向的抗肿瘤药物临床研发指导原则》意见的通知”，强调研发立题和临床试验设计应该以临床需求为导向，以实现患者获益的最大化。随后，在2022年8月，CDE更进一步发布了三个指导原则的征求意见稿，分别是《以患者为中心的临床试验实施技术指导原则》、《以患者为中心的临床试验设计技术指导原则》以及《以患者为中心的临床试验获益-风险评估技术指导原则》。这一系列举措表明，“以患者为中心”的临床试验模式正在成为不可逆转的趋势，将引领未来的临床研究发展方向。

（二）“以患者为中心”临床试验模式的开展

新型试验设计创新与传统设计有根本区别，核心在于以患者为中心，以患者的需求为导向，将药物适应患者，而不是以药物为中心，迫使患者适应试验药物。这一思想的引领者之一，吴一龙教授，于2018年7月发起了一项具有远见的“以患者为中心”的全国多中心研究（CTONG1702和CTONG1705）。该研究通过中心实验室的二代测序平台，对罕见基因变异的非小细胞肺癌患者进行统一检测。在CTONG1702研究中，符合严格入组标准的患者被纳入“严格入排队列”；而携带罕见靶点但不符合入组标准的患者，可以通过同情用药的方式接受药物治疗，进入“同情用药队列”。此外，不愿入组CTONG1702研究的患者，以及携带罕见靶点但因各种原因未被纳入的患者，进入观察性真实世界研究CTONG1705（真实世界队列），接受临床常规治疗。这项大规模伞式研究的第七个臂组（HER2-arm）的研究结果以及同期进行的观察性真实世界研究（CTONG1705）的一部分数据，于2023年7月发表在国际医学顶级期刊Nature Medicine^[^3]。吴教授的团队通过扩展入组标准，使被排除在外的患者也能有机会接受前沿药物治疗，从而扩大了研究药物在更广泛患者群体中的疗效和安全性数据。同时，观察真实世界中接受临床常规治疗的患者的临床结局，为更广泛的患者群体提供了药物疗效和安全性信息。这一以患者为中心的研究设计，不仅扩大了罕见基因突变患者接受多种新治疗的机会，还提高了包括吡咯替尼在内的研究药物在更广泛人群中的普适性。更重要的是，这项研究为“以患者为中心”的临床研究提供了可行性示范，以便新药研究能够惠及更多患者。同时，在临床研究进行的同时，对初步符合但筛选失败的患者，通过医师讨论，设立“同情用药”亚组，既促进了临床研究的顺利进行，也拓展了受益人群。这一新型的试验设计在促进药物研发与患者关切之间建立了更紧密的联系，推动了临床研究的前进。

图片12.png 图1. “以患者为中心”的全国多中心研究（CTONG1702和CTONG1705）的研究设计图（https://www.gdghospital.org.cn/NewsHospital/info_itemid_46223.html）。

（三）新模式的未来和挑战

长期以来的验证显示，传统的随机、以药物为中心的临床试验在减少混杂因素影响方面具有重要作用。然而，这种模式的确存在高昂的成本以及需要大量患者验证结论的问题。新的试验设计也面临着多项挑战，包括如何准确判断哪些分子变异是主要的驱动因素，哪些是次要因素；同时还需要协调以精准医学患者为中心的模式与新药监管授权的要求，以及如何以可验证的方式有效且准确地运用多种新型试验设计。这些问题一旦得到解决，将为癌症患者提供一种快速且高效的推进途径，推动该领域向前发展。在临床试验领域，涌现出多种新的设计，如篮式试验、伞式试验、平台试验以及N/1患者中心研究等，逐渐取代了传统的I、II和III期试验方案，加速了药物的评估和批准过程⁴。另外，还有一些强大的工具可以进一步加速这个领域的发展，包括真实世界数据、数字应用程序和人工智能的利用，这些工具有望在试验设计和结果分析中发挥积极作用（图2）^[^5]。

简而言之，这些新兴的模式为研究者带来了机遇，特别是对于我们这些年轻的临床医生而言，同时也带来了挑战。通过充分运用这些先进技术，我们可以更加高效地收集和分析临床数据，从而更深入地理解疾病的本质和治疗的效果。这种发展势头将为研究和临床实践带来前所未有的机遇，但也需要我们不断地学习和适应，以确保我们能够充分利用这些工具来改进患者的健康状况。

图片13.png 图2. 数字化临床试验的重点领域。

参考文献

1. Sharma, N.S. (2015). Patient centric approach for clinical trials: Current trend and new opportunities. Perspect Clin Res. 6, 134-138. 10.4103/2229-3485.159936.
2. Smith, M.Y., and Benattia, I. (2016). The Patient's Voice in Pharmacovigilance: Pragmatic Approaches to Building a Patient-Centric Drug Safety Organization. Drug Saf. 39, 779-785. 10.1007/s40264-016-0426-9.
3. Liu, S.M., Tu, H.Y., Wei, X.W., Yan, H.H., Dong, X.R., Cui, J.W., Zhou, Z., Xu, C.R., Zheng, M.Y., Li, Y.S., et al. (2023). First-line pyrotinib in advanced HER2-mutant non-small-cell lung cancer: a patient-centric phase 2 trial. Nat. Med. 10.1038/s41591-023-02461-x.
4. Fountzilas, E., Tsimberidou, A.M., Vo, H.H., and Kurzrock, R. (2022). Clinical trial design in the era of precision medicine. Genome Med. 14, 101. 10.1186/s13073-022-01102-1.
5. Dockendorf, M.F., Hansen, B.J., Bateman, K.P., Moyer, M., Shah, J.K., and Shipley, L.A. (2021). Digitally Enabled, Patient-Centric Clinical Trials: Shifting the Drug Development Paradigm. Clin Transl Sci. 14, 445-459. 10.1111/cts.12910.