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【35under35】刘睿奇医生：晚期非透明细胞肾癌的综合治疗策略

2023年08月23日

作者：刘睿奇

医院：中山大学肿瘤防治中心

刘睿奇

主治医师

中山大学肿瘤防治中心放疗科
2010-2018：就读于复旦大学临床医学（八年制）专业，博士
中山大学肿瘤防治中心泌尿肿瘤MDT团队成员，目前从事泌尿肿瘤放疗。
共发表学术论文12篇，其中以第一作者及共同第一作者身份发表SCI论文6篇，累积影响因子35.2。
代表作发表在：Journal for immunotherapy of cancer、Cancer Letter、Cancer Science等杂志上。
主持国自然青年基金1项。

一、研究背景

肾癌在我国泌尿系肿瘤中发病率位列前三，其发病率占所有癌症的3.7%。肾细胞癌（RCC）是最常见的类型，大约三分之一的肾细胞癌病人在初次确诊时已经存在远处转移。转移性肾细胞癌（mRCC）对传统的放疗和细胞毒性化疗容易产生抵抗或耐药，靶向治疗和免疫治疗是目前复发/转移性肾癌治疗方案的首选，而在系统治疗的基础上联合手术、放疗等局部治疗也成为当前复发/转移性肾癌的综合治疗的主流方向。

二、非透明细胞肾癌的药物治疗选择

肾非透明细胞癌（non-clear cell renal cell carcinoma，nccRCC）约占肾细胞癌的25%，病理类型丰富，包括乳头状肾细胞癌、嫌色肾细胞癌、肾集合管癌、Xp11.2 易位相关肾细胞癌、未分类的肾细胞癌等。靶向药物是目前mRCC的主要治疗手段，尽管VEGF、PDGF、mTOR相关受体的抑制剂以及MET和AXL酪氨酸-蛋白激酶受体等多种靶向药物已经被批准用于mRCC的治疗，但nccRCC对上述药物总体治疗反应较差。目前指南推荐nccRCC系统治疗首选临床试验，推荐选择舒尼替尼，但舒尼替尼客观反应率（objective response rate，ORR）仅为5-18%，中位PFS仅为3-8个月，中位OS仅为12-26个月，依维莫司疗效更差，ORR 仅为1-9%。卡博替尼在透明细胞肾癌（clear cell renal cell carcinoma，ccRCC）中显示出一定的优越性，但nccRCC中卡博替尼中位PFS仅为7-8个月。

近年来，免疫检查点抑制剂在多种恶性肿瘤治疗中发挥出令人瞩目的疗效，在nccRCC中也显示出了一定的有效性。回顾性研究显示，PD-1单药在nccRCC中的ORR约为15-20%，而纳武单抗联合Ipilimumab的有效性可达23%。Keynote427探索了 PD-1一线治疗转移性nccRCC的疗效，结果显示ORR达到25%，较单纯靶向治疗有了一定的提升，提示PD-1对nccRCC患者具有一定疗效。今年ASCO摘要也进一步更新发布了两项nccRCC靶向药物与免疫检查点抑制剂结合的研究的初步结果。KEYNOTE-B61是一项仑伐替尼联合帕博利珠单抗一线治疗nccRCC的II期临床研究，结果显示ORR达到49%，mPFS为17.9月，12个月的PFS和OS率分别为 63% 和 82%。纳武单抗联合卡博替尼治疗nccRCC患者的2期临床研究结果今年也进行了更新，更新后数据提示两者联合治疗ORR可达48%，mPFS为13个月，12个月时PFS和OS率分别为51%和80%。两项临床研究提示对于nccRCC患者，靶向治疗联合免疫治疗似乎是更有前景的治疗方案。

三、非透明细胞肾癌的局部治疗选择

肾癌原发灶和转移灶之间，以及不同转移病灶之间存在基因异质性，这也导致了不同转移病灶对于相同药物的反应性存在差别。转移性肾癌还具有一个特殊性，即部分转移性肾癌患者在积极的复发/转移灶局部治疗后能获得长期生存，故目前指南推荐对寡转移的肾癌患者进行积极的局部治疗。但由于目前的药物治疗仍然以抗血管生成治疗为主，因此，立体定向放疗（stereotactic body radiation therapy，SBRT）作为一种局部控制率不劣于手术的无创治疗方式，在复发/转移性肾癌中的地位日渐提升。SBRT可以通过增加肿瘤抗原的释放，增加干扰素等具有抗肿瘤作用的细胞因子的表达，增强T细胞活性等免疫调控机制，发挥类似“免疫疫苗”的效应，给联合治疗带来1+1>2的效果。今年ASCO摘要也报道了一项针对复发/转移期nccRCC患者进行卡瑞丽珠单抗、阿帕替尼联合至少包括50%瘤荷放疗的研究，结果显示中位随访时间10.8个月，ORR可达68.4%，6个月的PFS率为76.2%。从初步结果看，TKI或PD-1联合SBRT治疗安全，甚至且能增加ORR率，并延长PFS，我们也期待后续的更新报道。

四、总结

对于肾非透明细胞癌患者，目前指南推荐仍是临床研究为主。系统治疗方面，靶向联合免疫治疗的双重联合治疗初步结果略优于单药治疗，但仍期待III期临床研究结果。局部治疗方面，放疗的加入或可为患者提供更多更好的治疗选择，但需等待后续研究结果的更新报道以及后续随机对照研究。

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