上海交通大学医学院附属第一人民医院 肿瘤内科
博士，博士研究生
中国医药教育协会直肠癌保肛外科专业委员会委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）会员
主要研究方向为肿瘤复发机制的研究。
目前以第一作者/通讯作者发表SCI论文10余篇，累积影响因子40+，发表在Clinical Cancer Research、Molecular Oncology、Cell Death & Disease、Cancers、Frontiers in Immunology等杂志。
主持国家青年自然基金项目1项、上海市抗癌协会“雏鹰”计划基金1项、上海交通大学“交大之星”医工交叉1项。
培养一名临床医生非常耗时耗力，绝大数临床医生都经历了数年的寒窗苦读，尤其是大城市三甲医院的临床医生，博士毕业后继续三年住院医师规划化培训，即便一切很顺利，正式工作时已是三十出头的年纪，常言道三十而立，而我们的三十却是充满疑惑的年龄阶段。
过去（Around the Bench）
每个医学生都经历过本硕“5+3”或者本硕博的“5+3+3”的培养模式，而在这段本硕博学习时间，除了本科是进行临床基础知识学习之外，硕博阶段几乎都是统一的科研训练（专业型研究生除外），尤其是基础科研（basic scientific research）。实验室是我们最常出现的地方，围着实验台（bench）过着“科研狗”的日常，经历每周雷打不动的组会（seminar）和每天都不知道“意外”和“惊喜”哪个先到的数据分析结果（data analysis result）（图1）。到最后研究成果撰写成文、投稿见刊、毕业答辩，都会被“灵魂拷问”——你所做的研究有什么临床意义？
图1 基础科研
以2023年发表在《Gut》杂志上的文章为例，该研究目的是为了探索铁死亡（ferroptosis）对肿瘤微环境的影响，以确定肝癌治疗的联合疗法[1]。基于谷胱甘肽过氧化物酶 4 （Glutathione peroxidase 4, GPx4）是铁死亡的主要调节因子的认识，在肝细胞癌和结直肠癌 小鼠模型中进行GPx4基因编辑，以分析铁死亡对肿瘤细胞和免疫肿瘤微环境的影响。结果发现条件性肝细胞GPx4 敲除并不会抑制肝细胞肿瘤发生。相反，肝细胞发生GPx4 相关的铁死亡能够诱导肿瘤抑制性免疫反应，表现为T 细胞活化和 MDSC浸润。铁死亡诱导剂、CXCR2 抑制剂 SB225002 和 α-PD-1 的三重组合大大提高了患有肝肿瘤的野生型小鼠的存活率。相比之下，相同的组合不会影响结直肠癌皮下成瘤的生长，但是会抑制它们肝转移灶的生长。该研究发现铁死亡诱导的免疫反应可用于治疗原发性肝肿瘤和肝转移。这项研究典型的从临床问题出发（肝癌治疗手段及有效率有限），通过探索性科研（铁死亡增强抗肿瘤免疫反应），回归临床应用（现有治疗方案联合铁死亡诱导剂增强疗效）。但是，我们也能够从这个研究发现，文中所采用的肝癌治疗手段是免疫治疗，而我们知道在临床中肝癌的治疗是免疫联合靶向治疗，另外对于转移性肝癌的治疗更为复杂，不同的癌种其一线方案的选择是不同的，包括经治后的肿瘤微环境也会发生改变。由此可以看出，该研究最大的价值在于提供了一个新治疗策略，但是距离临床应用还很遥远。
当然，不可否认，基础研究也有自身独特的优势，常常可以创造性提出新的概念，改变对某种疾病或者现象的认识。在临床中，无论是放疗还是化疗，都是在多个周期内进行，而每个周期的间隔时间是为了让正常组织得以修复并恢复正常的功能形态，然而，在此过程中，那些未被完全杀死的残存肿瘤细胞也同样得到了喘息的时间，重新增殖形成新的肿瘤，这个现象被称为肿瘤再增殖（tumor repopulation），也被认为是肿瘤复发的重要机制之一[2]。而细胞凋亡是一种公认的细胞死亡机制，细胞毒剂通过该机制杀死肿瘤细胞。然而，研究发现放疗诱导产生的凋亡细胞能够通过激活Caspase-3，活化下游iPLA2/AA/PGE2，刺激残存的肿瘤细胞加速生长，并将此信号通路命名为“凤凰涅槃”（Phenix Rising）信号通路（图2）[2]。这项研究加深了我们对肿瘤再增殖现象的理解以及放疗后肿瘤复发的背后可能机制。但是，在临床实践中，我们依旧采用小剂量分割治疗肿瘤。根本原因是目前没有更好的替代方案或者预防肿瘤再增殖的方法，权衡病患的总体生存获益，临床指南还是推荐放疗为治疗肿瘤患者的常规手段。
图2 来源于Huang Q, Li F, Liu X, Li W, Shi W, Liu FF, O'Sullivan B, He Z, Peng Y, Tan AC, Zhou L, Shen J, Han G, Wang XJ, Thorburn J, Thorburn A, Jimeno A, Raben D, Bedford JS, Li CY. Caspase 3-mediated stimulation of tumor cell repopulation during cancer radiotherapy. Nat Med. 2011 Jul 3;17(7):860-6.[2]
现在（At the Bedside）
研究生顺利毕业后开始学习如何在临床上独当一面，从医学生变成医生，接触真实存在的病患，而不再是形形色色、养在培养皿中的细胞或者动物房的实验动物，最重要的一点，你，只有一次机会（图3）。在这个过程中，你会发现你所学所研究，可能和你真实所见所闻并没有很紧密的联系。尤其作为肿瘤内科医生，在这个阶段你会接触到非常多的临床研究（clinical trial），是一个全新的领域。与基础研究不同，临床研究有着自己独特的设计和侧重点，而不同的研究设计思路和统计学方法可能会得到不同的试验结论。所以，更考验青年医生对于临床研究的解读，而不是以偏概全的关注试验结论。
图3 临床工作
以TRIBE研究为例。TRIBE 是一项多中心 III 期试验 [3]，随机分配不可切除且先前未治疗的转移性结肠癌（metastatic colorectal cancer，mCRC）患者接受 FOLFOXIRI 或 FOLFIRI 加贝伐单抗，证实FOLFOXIRI 联合贝伐单抗相较于FOLFIRI 加贝伐单抗更能让mCRC患者获益。虽然研究获得阳性结果，但我们需要注意，相较于对照组，试验组纳入的右半结肠的mCRC患者更多，对照组采用的是FOLFIRI 加贝伐单抗方案治疗，而非FOLFOX 加贝伐单抗，此外，该研究对于一线治疗进展后的后续治疗方案选择没有进行充分收集分析，而且在当时的时代背景下，靶向治疗的地位尚未引起足够重视，抗EGFR在mCRC的应用尚处于临床试验阶段，这也导致三药联合方案并未广泛用于mCRC患者。
肿瘤是一种异质性非常高的疾病，我们也越来越认识到精准及个体化治疗的重要性，所以，如何明确某种治疗方案的获益人群也逐渐成为临床研究者关注的问题。中性粒细胞/淋巴细胞比率 （NLR），定义为绝对中性粒细胞计数除以绝对淋巴细胞计数，已被报道为多种肿瘤疾病的不良预后因素，但对于不可切除的mCRC患者的预测作用不明确。基于此，为了评估 NLR 在 TRIBE 试验中的预后和预测作用。研究纳入 TRIBE 试验的患者。采用截止值 3 来区分低（NLR < 3）与高（NLR ≥ 3）NLR 的患者，作为主要分析。结果显示NLR 高的患者的无进展生存期和总生存期低于 NLR 低的患者。在多变量模型中，NLR 与 OS保持显着关联，但与 PFS无关。本研究证实了NLR对一线贝伐单抗联合化疗的mCRC患者的预后作用，表明高NLR患者预后较差[4]。免疫检查点抑制剂（ICIs）是近年来肿瘤治疗中非常重要的治疗进展，但是如何筛选ICIs治疗的获益人群一直困扰着临床医生。Immunoscore-IC 是一种体外诊断测定，可量化肿瘤微环境中 PD-L1+、CD8+ 细胞的密度以及 CD8+ 和 PD-L1+ 细胞之间的距离。研究发现了Immunoscore-IC可以对 ICIs治疗有反应的非小细胞肺癌（NSCLC）患者与无反应的 NSCLC 患者进行分类，Immunoscore-IC也显示出显着的预测价值，优于目前使用的 PD-L1 标记物。对AtezoTRIBE 试验进行深入分析后，发现Immunoscore-IC 也能作为pMMR mCRC 患者ICIs疗效预测的生物标志物[5, 6]。后续研究将更多的关注Immunoscore-IC在其他瘤种中的预测作用，未来可能成为预测多种癌症对 ICIs的反应的通用生物标志物，最终成为临床医生制定肿瘤联合治疗方案的决策依据。可以看到临床研究指导着临床决策，尤其是RCT研究，有着极其重要的地位，但是，我们也应该注意到，临床研究有着极其严格的入排标准，这意味着真实世界的癌症治疗更为复杂，不仅要求青年医生及时了解最新研究进展，而且也要在实际工作中不断积累临床诊疗经验，两者结合后作出适合病患的治疗策略。
未来（From Bench to Bedside）
作为临床医生，基于临床需求，尤其是未被满足的临床需求，提出科学问题，并通过探索性科研，最终使科研成果回归临床、满足临床需求，这是临床医生面临的机遇与挑战。而作为青年医生，我们的优势在于我们绝大数都经历了良好的基础科研培训，具备一定的技术和理论基础，进入临床后，又长时间一线接触实实在在的病患，更能从病患的角度出发了解其需求，以此为基础进行有“温度”的探索研究，为病患提供更好的治疗方案和服务。可以说，我们青年医生是未来“From Bench to Bedside”之路的中坚力量。
我科疫情前收治了一名晚期食管癌伴肺转移患者，PD-L1表达阴性，一线我们予以TC联合PD-1抑制剂治疗，顺利完成两程治疗后，2023年5月患者因新冠感染暂停治疗1次，当地医院退热等对症治疗后，于6月至我院拟进行后续抗肿瘤治疗，胸部CT提示肺部感染，为了安全起见，我们建议暂停抗肿瘤治疗，1月后复诊。7月患者再次来我院就诊，患者一般情况良好，偶有咳嗽，无发热、胸痛等不适主诉。再次行胸部CT检查，与2023年3月的胸部CT检查结果进行比较，我们可以发现肺部炎症较前有明显改善，肺转移灶几乎消失不见（图4）。这名患者在停用抗肿瘤治疗3月后仍然疗效达到PR，我们猜测可能与新冠感染引起的免疫改变存在某种关联，或者正如前文所述，该患者是免疫治疗的受益群体，只是PD-L1标志物并不能很好的将其区分开来。
图4 胸部CT检查结果
由此可见，临床上遇到的真实病例是复杂多变且“有趣的”，需要我们在临床工作中仔细观察和思考推敲，后续再行进一步验证。当然，青年医生也是临床上的“小医生”，负责着临床上的大大小小的事务，有限的精力和时间之下，很难在探索性科研上持续输出，常常出现“虎头蛇尾”的情况。所以，基于临床需求进行科研探索之路任重道远，即便如此，under 35的我们依旧无所畏惧，勇往直前。
1. Conche C, Finkelmeier F, Pesic M, Nicolas AM, Bottger TW, Kennel KB, Denk D, Ceteci F, Mohs K, Engel E et al: Combining ferroptosis induction with MDSC blockade renders primary tumours and metastases in liver sensitive to immune checkpoint blockade. Gut 2023, 72(9):1774-1782.
2. Huang Q, Li F, Liu X, Li W, Shi W, Liu FF, O'Sullivan B, He Z, Peng Y, Tan AC et al: Caspase 3-mediated stimulation of tumor cell repopulation during cancer radiotherapy. Nat Med 2011, 17(7):860-866.
3. Cremolini C, Loupakis F, Antoniotti C, Lupi C, Sensi E, Lonardi S, Mezi S, Tomasello G, Ronzoni M, Zaniboni A et al: FOLFOXIRI plus bevacizumab versus FOLFIRI plus bevacizumab as first-line treatment of patients with metastatic colorectal cancer: updated overall survival and molecular subgroup analyses of the open-label, phase 3 TRIBE study. Lancet Oncol 2015, 16(13):1306-1315.
4. Dell'Aquila E, Cremolini C, Zeppola T, Lonardi S, Bergamo F, Masi G, Stellato M, Marmorino F, Schirripa M, Urbano F et al: Prognostic and predictive role of neutrophil/lymphocytes ratio in metastatic colorectal cancer: a retrospective analysis of the TRIBE study by GONO. Ann Oncol 2018, 29(4):924-930.
5. Hijazi A, Antoniotti C, Cremolini C, Galon J: Light on life: immunoscore immune-checkpoint, a predictor of immunotherapy response. Oncoimmunology 2023, 12(1):2243169.
6. Moretto R, Rossini D, Catteau A, Antoniotti C, Giordano M, Boccaccino A, Ugolini C, Proietti A, Conca V, Kassambara A et al: Dissecting tumor lymphocyte infiltration to predict benefit from immune-checkpoint inhibitors in metastatic colorectal cancer: lessons from the AtezoT RIBE study. J Immunother Cancer 2023, 11(4).
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