浙江省肿瘤医院 肝胆胰胃内科
助理研究员
主要从事胃肠道肿瘤的综合诊疗及基础研究
至今已发表SCl论文7篇，其中第- (或共同) 作者4篇，包括Science Bulletin (IF 18.9)、Acta Pharmacol
Sin (IF 8.2)、JMolCell Cardiol、MedicalOncology等杂志。一作累计总影响因子35.3，总被引次数31次,
H指数3
主持国家自然科学基金、浙江省自然科学基金和中国博士后面上基金
浙江省肿瘤医院胃癌MDT团队秘书
1 前言
近年来，通过科学家们的不断努力，肿瘤的诊疗模式取得里程碑式的进展，包括外科手术技术的提升、新型靶向/免疫药物的上市、精准治疗理念的推广等等。然而，由于肿瘤发生发展的机制非常复杂，加之肿瘤患者异质性较强，现有肿瘤治疗药物或手段仍不能使全人群获得长期生存获益。在肿瘤领域，仍面临着巨大的尚未满足的临床需求。探索性科研的核心是解决未满足的临床需求。大量研究者从能解决患者实际问题的角度出发，选择现实中需要迫切解决的临床问题进行探索，并将科研成果转化为临床应用。胃癌是未尽之需最为显著的恶性肿瘤之一，下面列举三个胃癌领域迫切需求及对应科研成果。
2 胃癌领域临床转化研究实例
2.1 胃癌免疫精准治疗
近年来，以免疫检查点抑制剂为代表的免疫治疗在胃癌中取得突破性进展。基于KEYNOTE-059、ATTRACTION-2研究，免疫治疗被批准用于胃癌三线治疗[1, 2]。基于CheckMate-649、RATIONALE 305、ORIENT-16等研究，免疫联合治疗又被批准用于胃癌一线治疗[3]。然而，仅有部分人群能从免疫治疗中获益，单纯PD-L1表达不足以筛选出免疫治疗优势人群。因此，寻找更多预测标志物，精准筛选免疫优势人群，使其获得长期生存获益，具有重大创新价值和临床需求。
近年来，高通量测序技术的进步和普及，使得从多维度、多组学、多模态来综合揭示胃癌的驱动事件及免疫应答的内在机制，并建立新的精准诊疗模型成为可能。已有一些团队通过组学技术在胃癌中开展了免疫疗效预测标志物的鉴定工作。沈琳教授团队对胃癌患者基线肿瘤组织标本进行多重免疫组化分析，证实多维肿瘤浸润免疫细胞的密度和空间分布可能预测免疫治疗疗效[4]。廖望军教授团队基于胃癌患者的转录组数据，开发了肿瘤微环境评分体系（TME score），可预测免疫治疗单药或与化疗或抗血管生成药联合使用的疗效，且在预测性能上优于TMB、免疫检查点分子表达等其他免疫标志物[5]。
2.2 中国特色新药研发
由于人种遗传学背景、病因学、流行病学等差异，我国胃癌在分子生物学特征、病理类型、临床表现、治疗响应和生存预后等情况，都与欧美国家有明显不同，呈现高度异质性。例如，对于一线化疗后进展的转移性胃癌患者，RAINBOW 全球研究显示，雷莫西尤单抗联合紫杉醇二线治疗相比紫杉醇延长 mOS（9.6 个月 vs. 7.4 个月）[6]。而在RAINBOW-Asia研究（90%患者来自中国）中，效果并不理想，联合组与单纯紫杉醇组OS无差异（8.7 个月 vs. 7.9 个月）[7]。因此，研发具有中国特色的胃癌抗肿瘤药物是临床迫切需求。阿帕替尼，我国首个完全自主研发的抗癌新药，正是以这一迫切需求为导向开发的。基于II期和III期研究的阳性结果[8, 9]，阿帕替尼于2014年获批晚期或转移性胃癌三线及以上治疗适应症，重塑了胃癌后线治疗格局。近期，IV期Ahead研究再次证实阿帕替尼在中国晚期胃癌患者后线治疗中的生存获益价值[10]。
2.3 创新药物靶点开发
在我国，大部分胃癌患者就诊时已属晚期，单纯化疗生存获益有限。2010年的ToGA临床研究让HER2阳性的胃癌患者正式进入靶向治疗时代[11]。然而此后十年，有明确临床疗效的靶向治疗药物屈指可数。而我国HER2阳性者仅占整体胃癌15%左右，对于HER2阴性患者，在标准化疗基础上联合PD-1抑制剂可一定程度提高疗效，但获益人群主要局限于PD-L1 阳性患者。因此，对于占比最大的HER2阴性人群，胃癌有效新靶点的开发具有巨大的临床需求。
近年来，CLDN18.2和FGFR2b已经成为消化系统肿瘤的新兴治疗靶点，两者在整体胃癌中阳性率分别约为38%和5-10%，填补了当下胃癌靶点缺乏的空白。CLDN18.2实体瘤治疗药物类型主要有单克隆抗体、ADC、CAR-T、双特异性抗体等，目前只有单克隆抗体 Zolbetuximab 达到Ⅲ期临床研究终点。徐瑞华教授领衔的GLOW研究中期分析结果显示，在CLDN18.2+/HER2-局晚期或晚期胃癌患者中， Zolbetuximab联合CAPOX较CAPOX显著改善了PFS（8.21个月vs 6.80个月）和OS（14.39个月vs 12.16个月）[12]。此外，今年ESMO会议上公布了II期FIGHT研究的最新结果。在FGFR2b过表达胃癌患者中，相较于单纯化疗，联合Bemarituzumab，一种靶向FGFR2b的单克隆抗体，显著提升患者mPFS（9.5个月 vs 7.4个月）和mOS（19.2个月 vs 13.5个月）[13]。基于II期阳性结果，III期研究FORTITUDE-101正在积极入组中，期待最终结果。
3探索性科研的展开要点
在整理上述资料的过程中，我对科研创新有了新的感悟。正如王建安教授所言，“所谓形而上的创新，无非就是形而下地解决实际问题，解决的问题越大越彻底，创新层次也就越高越彻底”。在临床实践中，我们会遇到丰富的临床问题，其中蕴藏着巨大的创新机遇。临床是创新的出发点，作为青年医生，我们应时刻关注临床问题，切合临床热点、难点及痛点展开探索性科研，加强科研成果的转化和应用，更好地反馈和指导临床实践。以下是个人对临床医生如何更好展开探索性科研的一些思考。
3.1 基于临床需求挖掘科研创新点
临床实际需求是对医学科研创新最好的引领。研究者可从下面几个方面寻找科研切入点：（1）立足于临床实践中存在的问题，如早期诊断难、靶向和免疫药耐药、肿瘤异质性大、药物不良反应多、后线治疗疗效欠佳等；（2）保持不断学习的态度，及时更新ESMO、ASCO、国际权威杂志上最新临床研究的结果，挖掘新思路；（3）学习其他瘤种的最新研究进展，思索自身领域中可借鉴的研究方案；（4）对临床指南里证据不足的方向展开探索。
3.2 积极开展队列和IIT研究
高质量队列和IIT研究是临床医生开展探索性科研的重要手段。一方面，IIT研究可探索药物的新适应症或新的用药组合及给药方式的疗效，为肿瘤治疗提供更多维度的循证医学证据，实现临床创新。另一方面，基于队列的生物标本收集对于进一步开展探索性分析和标志物筛选十分关键，实现科研创新。因此，在队列和IIT研究中，收集高质量的临床数据和生物标本同样关键。而由于肿瘤样本的珍贵性，队列的前期设计尤为重要，必须要首先明确生物标本收集的时间节点、样本类型、采样方式、采样数量等，并前瞻性地设计好后续样本检测手段和探索目的，避免后期因为样本不足或无法满足相应组学测序的尴尬情况，尽可能避免生物样本和前期人力的浪费。
3.3 借力新型组学和人工智能技术
在取得优质队列样本的基础上，结合前沿的组学检测手段，可以从更高分辨率、更高维度回答肿瘤进展、耐药、及异质性等问题。例如，对肿瘤组织可以进行基因组、转录组、蛋白组、多重免疫荧光等检测；对血液、尿液和脑脊液等体液样本可以进行ctDNA、TCR测序、代谢组等检测。最新的单细胞组学或空间多组学在探索肿瘤异质性和耐药机制上也有其独特优势。多组学技术的迅猛发展以及由此产生的海量医疗数据推动了人工智能（AI）的发展。AI在精准医学领域有着巨大前景，有望预测患者疗效，改善管理决策，为大数据时代下科研-临床转化提供可能性。临床医生应加强与AI团队的交流探讨，由AI人员有针对性地配合临床医生构建解决临床需求的相关模型，从而真正地让AI的应用源于临床、回归临床。
3.4 加强学科协作和院所融合
“孤木难成林，百川聚江海。”科研成果的产出、回归与落地需要多学科的协作，强化各学科间的交叉融合，发挥各个学科的优势，努力打造出以临床医学、药学、生物化学、人工智能、生物信息等多学科交叉的创新团队。同时，加强与头部院校或研究所的科研合作，通过开展基础研究增加数据的可信度和深度。例如，从2019年起，浙江省肿瘤医院挂牌 “中国科学院基础医学与肿瘤研究所、中国科学院大学附属肿瘤医院、中国科学院大学杭州临床医学院”，充分发挥研究所、医院、医学院“三位一体”优势，通过“临床医生发现问题—多学科交叉分析探索—医工研深度融合研究—提出解决方案—进行临床验证转化”的分工协作思路，通过科研手段解决临床需求，将科研成果更好地向临床应用转化。
4 总结和展望
医学科技的快速进步为患者提供了更多的治疗选择，然而仍然有许多未被满足的临床需求。未被满足的临床需求是推动探索性科研的动力源泉。作为青年医生的我们，需要密切关注临床实践中的问题和挑战，从中识别出真实的临床需求。通过挖掘科研创新点、积极开展队列和IIT研究、借力新型组学和人工智能技术、加强学科协作和院所融合等关键步骤，展开探索性科研。相信未来，基于临床需求的探索性科研将持续推动科研成果回归临床，为医学进步和肿瘤患者福祉做出贡献。
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