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【35under35】汤步富医生：瞄准肝癌微环境，介入提升联免疫

2023年08月22日

作者：汤步富

医院：复旦大学附属中山医院

汤步富

住院医师

复旦大学附属中山医院放疗科
主要从事肝癌的放射治疗和免疫微环境研究。参与国家重大专项、面上项目2项，参编专著1部。近五年来，发表SCI论文40余篇，包括The Journal of Clinical Investigation, PNAS, Advanced Science, Bioactive Materials等期刊，以一作/通讯作者发表SCI论文20篇，IF共157分，其中top期刊6篇,H指数15,担任SCI期刊BMC Cance# Journal of Immunology Research, Clinical and Experimental Pharmacology and Physiology编委，担任iMeta，Journal of Genetics and Genomics, Exploration，《中华生物工程杂志》等10余个中英文期刊青年编委，担任Journal of Translational Internal Medicine等期刊客座主编已组建多个肿瘤微环境和铁死亡专栏,担任Molecular Therapy,Cancer letters, MedComm, Advanced Science等几十个杂志的审稿人。

原发性肝癌（PLC）是消化系统中最好发的恶性肿瘤之一，由于疾病发作隐匿，临床上大多数患者被发现时已属于中晚期，肝癌患者的整体生存率和预后情况仍不容乐观。经动脉化疗栓塞术（TACE）在 BCLC 分期系统中被推荐为中期HCC（BCLCB 期）的首选治疗手段，持久地发挥杀灭肿瘤细胞的功能^[1]。它主要通过栓塞肿瘤动脉引发肿瘤组织广泛坏死和靶向化疗引起肿瘤细胞死亡来抑制肿瘤的生长。肿瘤微环境(Tumor micro-environment, TME)是指肿瘤细胞存在的周围微环境，包括周围的血管、免疫细胞和相关的细胞外基质等。免疫微环境的重平衡与肝癌介入处理密切相关，一方面TACE引起的肿瘤坏死可能导致肿瘤新抗原的释放，从而增加肿瘤微环境中的免疫识别和激活，联合TACE与免疫治疗可先通过TACE诱导肿瘤抗原的释放，这些抗原反过来激活更多的T细胞并上调肿瘤细胞上的MHC受体，从而通过增加T细胞结合使它们对免疫检查点抑制剂更加敏感，增敏免疫治疗的效果。先前研究证实HCC患者在接受TACE治疗后肿瘤组织中PD-1 表达和PD-L1 表达显著增加，表明TACE与免疫疗法联合可优化HCC患者的肿瘤应答反应，为TACE联合免疫治疗提供了理论基础。

图1：肝癌动脉栓塞化疗后免疫微环境概述^[2]

随着免疫疗法近年来在抗肿瘤治疗中展现出的可观发展前景，作为代表性治疗策略的免疫检查点阻断疗法成为了研究热点，目前已有多种免疫检查点抑制剂被批准用于治疗HCC，例如PD-L1抑制剂nivolumab、pembrolizumab、atezolizumab和CTLA-4抑制剂ipilimumab和tremelimumab。近年来也陆续有多项试验（如NCT03143270、NCT03572582 和NCT03638141）被开展以检验免疫检查点抑制剂与TACE联合治疗在HCC中的安全性和反应率的假设。研究表明，与单一接受TACE相比，TACE联合免疫治疗获得了显著更长的中位PFS，分别为8.8个月vs 3.7个月（p<0.01）以及更长的中位生存OS，中位数为35.1个月vs 16.6个月（p=0.012）。联合组未出现TACE引起的3级或更高级别AE，其整体安全性可控^[3]。

图2：对TACE和nivolumab联合治疗的示例[3]

此外，细胞因子诱导的杀伤细胞（CIK）是从患者的外周血单核细胞（PBMC）离体扩增并与细胞因子混合物和抗CD3 抗体一起培养的自体细胞，由此产生的细胞具有强大的抗肿瘤作用，并且是HCC切除术后患者OS改善的独立预后因素。Huang等人发现接受CIK细胞联合TACE治疗的患者的OS（56 个月vs 31 个月，p =0.001）和PFS（17个月vs 10个月，p = 0.001）显著延长。同样，Ji等人利用TACE+RFA+CIK细胞的组合，指出接受CIK联合治疗的患者与仅TACE+RFA 相比OS明显改善，此外在接受CIK细胞治疗的患者中，CD4+ T细胞、NK细胞、调节性T细胞（Tregs）显着增加，而CD8+ T细胞显着减少。

TACE 是治疗不可切除或肝移植 HCC 的首选推荐治疗手段，但TACE单一治疗 HCC 时的肿瘤彻底坏死率较低，长期疗效及患者预后不佳。通过激活免疫肝癌免疫微环境，TACE 联合免疫治疗则有效弥补了单一治疗时存在的不足，更好地控制了患者的病情，进而显著提高HCC患者的生存预后，改善患者生活质量。TACE联合免疫治疗在应用于各类不可切除的HCC病变方面是有效且有前景的，需要更深入地尝试和分析各种联合治疗在HCC中的反应性及疗效，以及明确最佳的布局顺序，以便为临床医生提供更好的个体精准化HCC治疗策略，保证患者的安全性和耐受性，进而使更多患者可以获得临床收益。

参考文献

1. W. Sieghart,et al. Peck-Radosavljevic. Transarterial chemoembolization: modalities, indication, and patient selection. Journal of hepatology, 2015, 62(5): 1187-95.
2. Li J et al. TREM2+ macrophages suppress CD8+ T-cell infiltration after transarterial chemoembolisation in hepatocellular carcinoma. J Hepatol. 2023 Jul;79(1):126-140.
3. Marinelli B al. Integrated use of PD-1 inhibition and transarterial chemoembolization for hepatocellular carcinoma: evaluation of safety and efficacy in a retrospective, propensity score-matched study. J Immunother Cancer. 2022 Jun;10(6):e004205.