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【35under35】陈锦超医生：第二原发性肾癌带来的思考及探索

2023年08月22日

作者：陈锦超

医院：中国科学院大学附属肿瘤医院

陈锦超

副主任医师

浙江省肿瘤医院泌尿外科
浙江省医学会泌尿外科分会肿瘤学组委员
浙江省医学会泌尿外科分会青年委员
浙江省抗癌协会泌尿系统肿瘤专业委员会青年委员
浙江省医师协会泌尿系统肿瘤专业委员会微创学组委员
浙江省数理医学学会泌尿肿瘤专委会委员
浙江省泌尿肿瘤微创外科联盟秘书
“最强挑战”前列腺癌诊治论坛全国总冠军
中国抗癌协会泌尿男生殖系统肿瘤专业委员会MDT卓越医师
主要从事泌尿系统肿瘤的诊治及精准治疗，包括肾癌发生发展的分子机制研究。第一作者或通讯作者发表SCI论文10余篇，包括Cell death & disease、Journal of Medical Genetics、Urology、Urologic Oncology、Urologia Internationalis等。
主持、参与多项国家级、省厅级课题。
作为PI参与多项国际/国内多中心临床试验。

临床问题：
恶性肿瘤诊断和治疗技术的快速发展延长了癌症患者的寿命，同时也增加了继发性恶性肿瘤的风险¹。第二原发恶性肿瘤（SPC）是指与原发肿瘤同时发现或以后发现的恶性肿瘤，不包括原发肿瘤的转移和复发¹。既往研究显示在癌症幸存者中SPC的发病风险增加。SPC据估计是世界上第六位最常见的恶性肿瘤²。因此，认识和提高对SPC的诊治对恶性肿瘤患者的长期管理十分重要。此外，也需要关注与SPC相关的环境、行为和遗传因素，就有可能通过控制相关因素来降低SPC的风险³。

肾癌是最常见的SPC之一，发生率为10.0%-28.9%^4-6。临床上经常会碰到肾癌同时或者异时合并其他器官恶性肿瘤的患者，但目前对于第二原发性肾癌（second primary renal cell carcinoma，2nd RCC）的临床特点、诊治情况及预后特点研究较少，也缺乏与第一原发性肾癌（second primary renal cell carcinoma，1st RCC）的比较研究。

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研究方法：

我们通过收集2nd RCC的病例资料，系统分析其临床特点、诊断治疗方式，预后情况，并与同期收治的1st RCC患者进行比较，探讨2nd RCC与1st RCC在临床特点、诊治方式及预后上的差异。

我们回顾性收集浙江省肿瘤医院2009年1月-2020年12月期间病理确诊为肾细胞癌的病例，剔除存在远处转移的患者，根据患者有无其他器官恶性肿瘤病史（antecedent）或者同时伴发肾外器官恶性肿瘤（synchronous），分为第二原发性肾细胞癌（second primary renal cell carcinoma, 2nd RCC）和第一原发性肾细胞癌（first primary renal cell carcinoma, 1st RCC）。根据肾外恶性肿瘤和肾细胞癌发生的时间间隔，分为同时性多原发癌和异时性多原发癌。第二癌在6个月内发生称同时性多原发癌，在6个月后发生为异时性多原发癌。

共收集到2nd RCC患者113例和1st RCC患者749例。收集这些病例的临床资料，包括人口学信息、肾外恶性肿瘤确诊时间、病理情况、治疗方式、原发性肾癌发生的时间、症状、影像学特征（增强CT）、病理特点、治疗方式等。由专门影像科医生评估肾脏病灶的数量、部位、大小、增强特点等。由病理科医生对穿刺或手术标本进行评估。对纳入的患者进行随访，记录患者的进展、生存情况。
应用t检验比较连续变量两组间的差异，应用卡方检验研究两组分类变量的关系。应用Kaplan Meier法来描绘生存曲线，计算患者生存时间，分析各因素对患者OS的差异。应用多变量Cox回归分析评估OS的影响因素。以P<0.05为差异有统计学意义。

研究结果：

一、2nd RCC患者肾外恶性肿瘤情况

2nd RCC患者，肾外原发恶性肿瘤常见类型包括：肺癌、结直肠癌、乳腺癌、妇科肿瘤、甲状腺癌、胃癌、鼻咽癌、食管癌。肾外原发恶性肿瘤I/II期患者占76.7%，接受放化疗患者占45.1%（supplemental table 1）。71例2nd RCC患者同时发现肾外恶性肿瘤，占所有2nd RCC的62.8%，平均时间间隔为33.9个月。

二、2nd RCC与1st RCC临床特点比较

在临床上，我们发现2nd RCC患者的年龄、吸烟率显著大于1st RCC患者，但两组在性别比例、肿瘤家族史、BMI均无显著性差异。29.2%的1st RCC患者有腰痛、血尿等症状，而绝大部分（94.9%）2nd RCC患者无明显症状，两者在症状发生率上有显著性差异（<0.001）。

三、2nd RCC与1st RCC诊断治疗方式比较

影像学上，1st RCC患者平均肾肿瘤直径4.7cm，2nd RCC患者平均肾肿瘤直径3.6cm，两者有显著性差异（<0.001）。5例（4.4%）2nd RCC患者行肾穿刺活检，诊断肾细胞癌比例为100%，未出现穿刺后并发症，1st RCC患者均未行肾穿刺活检。
113例2nd RCC患者中，接受手术治疗108例（肾部分切除术65例，根治性切除术43例），射频消融1例，观察4例。未行手术治疗的原因包括肾外恶性肿瘤疾病晚期（4例，80%），肾外恶性肿瘤术后并发症（1例，20%）。在71例synchronous 2nd RCC 患者，优先行肾外恶性肿瘤手术占80%。
749例1st RCC患者，全部接受肾脏手术，包括肾部分切除术355例，肾根治性切除术394例。2nd RCC与1st RCC患者在治疗方式上有显著性差异（表1）。

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四、2nd RCC与1st RCC病理特点比较

2nd RCC和1st RCC患者在病理类型分布上两者无显著性差异（P=0.982）。2nd RCC 术后病理分期T1期占91.5%，而1st RCC 术后病理分期T1期仅占79.4%，2nd RCC患者病理分期显著早于1st RCC患者（<0.001），但两者在肾肿瘤核分级、单灶/多灶上均无显著性差异。

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五、2nd RCC与1st RCC预后比较

2nd RCC患者与1st RCC患者在无进展生存时间（PFS）上无显著性差异（p=0.557），在肿瘤特异性生存时间（CSS）也无显著性差异（p=0.209），但在总生存时间（OS）上，1st RCC患者显著长于2nd RCC患者（p<0.001）（Figure 1）。

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单因素生存分析显示，对于2nd RCC患者，性别、肾外恶性肿瘤类型、症状、肾手术是影响OS的独立预后因素；而对于1st RCC患者，症状与肾癌分期是影响OS的独立预后因素。多因素分析显示，对于2nd RCC患者，女性是生存率较好的唯一独立预后因素；而对于1st RCC患者，年龄、症状、肾癌分期是影响OS的独立预后因素。

结论：
2nd RCC与1st RCC在临床特点、治疗、预后上均有显著性差异，在临床上需要区别对待。2nd RCC的发生可能与潜在的免疫缺陷、基因突变、致癌物暴露（饮酒、吸烟）或癌症及其治疗（放疗、化疗）的后遗症相关，可以为探索肾癌发病机制提供一定的参考。

参考文献

1. Donin N, Filson C, Drakaki A, et al. Risk of second primary malignancies among cancer survivors in the United States, 1992 through 2008. Cancer 2016; 122(19): 3075-86.
2. Liu H, Hemminki K, Sundquist J, et al. A population-based comparison of second primary cancers in Germany and Sweden between 1997 and 2006: clinical implications and etiologic aspects. Cancer Med 2013; 2(5): 718-24.
3. Travis LB, Rabkin CS, Brown LM, et al. Cancer survivorship--genetic susceptibility and second primary cancers: research strategies and recommendations. J Natl Cancer Inst 2006; 98(1): 15-25.
4. Sato S, Shinohara N, Suzuki S, Harabayashi T, Koyanagi T. Multiple primary malignancies in Japanese patients with renal cell carcinoma. Int J Urol 2004; 11(5): 269-75.
5. Beisland C, Talleraas O, Bakke A, Norstein J. Multiple primary malignancies in patients with renal cell carcinoma: a national population-based cohort study. BJU Int 2006; 97(4): 698-702.
6. Rabbani F, Grimaldi G, Russo P. Multiple primary malignancies in renal cell carcinoma. J Urol 1998; 160(4): 1255-9.