汕头大学医学院第一附属医院甲乳外科
汕头大学医学院特聘教授、硕士研究生导师、中-荷联合培养博士生导师
荷兰格罗宁根大学博士
广东省珠江人才计划海外青年博士后
欧洲肿瘤医师学会（ESMO）会员
广东省医学会乳腺病学分会青年委员
主要从事乳腺癌侵袭转移和治疗抵抗的分子机制研究、靶向光热免疫杂化纳米药物开发与临床转化研究。
主持国家自然科学基金青年项目、广东省基础与应用基础区域联合基金青年项目、广东省自然科学基金面上项目、中国博士后科学基金面上项目等。
近五年以第一/通讯作者发表SCI论文8篇（中科院一区7篇,总影响因子65.8），包括International Journal of Cancer, NPJ Breast Cancer, Cancer Letters, Cellular and Molecular Life Sciences, Theranostics等。研究成果在欧洲肿瘤医师学会年会（2021/2022 ESMO Breast Cancer）、美国癌症研究协会年会（2022 AACR）、世界肿瘤转移大会（MRS）中以壁报及摘要展出。
获得2020年中国抗癌协会科技奖二等奖、广东省首届健康科普大赛视频类二等奖。
脑转移瘤是成人最常见的颅内肿瘤，而在转移到中枢神经系统的肿瘤类型中，乳腺癌位居第二位，仅次于肺癌[1, 2]。乳腺癌脑转移占所有转移性乳腺癌病例的10-30％，患者一旦出现脑转移，其认知和感觉功能受到严重影响而导致生活质量下降和不良预后，是临床上亟待解决的治疗难题[3]。颅内脑微环境具有独特的细胞类型、解剖结构、代谢限制和免疫环境，这往往与乳腺癌细胞脑转移灶的形成与进展以及对治疗疗效反应关系密切[1]。乳腺癌患者发生脑转移的风险根据疾病不同的分期与分子分型而存在显著差异。早期乳腺癌女性患者中，脑转移的发生率不足3%。而在晚期转移性乳腺癌患者中，有10%-16%在初始诊断时即存在症状性脑转移。在乳腺癌不同分子亚型中，HER-2阳性的乳腺癌更容易发生脑部的转移，其发生率在30%-55%之间[4]。近年来，HER-2阳性晚期乳腺癌的治疗取得了显著进展，复发转移的患者生存期明显延长。然而，由于血脑屏障的存在，药物治疗对于乳腺癌的脑部转移病灶的疗效较颅外病灶要差，大多数治疗方案在颅内的客观缓解率有限。目前的治疗指南主要推荐针对HER-2阳性乳腺癌脑转移患者优先考虑手术和/或放疗[5]。仅当脑部症状得到控制时，可以在密切随访下考虑优先使用具有中枢神经系统活性的抗HER-2药物治疗全身治疗。全身治疗对于控制中枢神经系统疾病的稳定和改善患者生存率非常重要。值得关注的是，近年来小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）和新型抗体药物偶联（ADCs）等药物在HER-2阳性乳腺癌脑转移领域展现出积极的研究成果。另外，HER-2高表达、低表达和“超低”表达的重新定义以及相应抗HER-2 ADC药物治疗理念的更新或将重塑HER-2阳性乳腺癌脑转移的治疗格局。
HER-2阳性脑转移乳腺癌的治疗策略
脑转移疾病的主要局部治疗方法包括手术、全脑放疗（WBRT）和立体定向放射外科（SRS）。然而，对于颅内病变局限且未引起症状的HER-2阳性转移性乳腺癌患者，全身系统性治疗也可成为优选方案[5]。近年来，小分子TKIs、新型ADCs等药物在HER-2阳性乳腺癌脑转移患者治疗中取得了突破性的成果。
1. TKIs在脑转移乳腺癌的应用探索
由于血脑屏障的存在，过去普遍认为大分子药物难以穿越，因此其疗效受限。为此，针对脑转移乳腺癌患者治疗方案的关注点转向了使用小分子靶向酪氨酸激酶抑制剂（TKI）。目前已有四种小分子TKI获得批准，它们在HER-2阳性乳腺癌脑转移的患者中展现出显著的治疗效果。
1.1 吡咯替尼
多项Ⅱ期和Ⅲ期研究已经证实了吡咯替尼在HER-2阳性晚期乳腺癌中的出色疗效，同样在脑转移中也表现出令人满意的治疗效果。PERMEATE单臂Ⅱ期研究显示，在未经放疗（队列A）和放疗后再进展（队列B，活动性脑转移）的患者中，吡咯替尼联合卡培他滨治疗后的颅内客观缓解率ORR分别为74.6%（44/59）和42.1%（8/19）[6]。2023年ASCO公布了最新的3年随访结果进一步证实了吡咯替尼在延长生存时间方面的有效性。该研究显示队列A的中位无进展生存期（PFS）为10.8个月，中位总生存期（OS）为36.0个月；队列B的中位PFS为5.6个月，中位OS为31.5个月。PERMEATE研究的最新发现揭示，无论患者之前是否接受过放疗，吡咯替尼联合卡培他滨都能够为HER-2阳性乳腺癌脑转移患者带来持久的生存获益。特别是未曾接受放疗的患者，获益更为显著，这提示该方案能够有效延缓脑转移患者首次接受放疗的时间，从而更长时间地保护患者的神经功能，提高生活质量。PHENIX III期临床试验纳入了31例稳定性脑转移患者[15]，该亚组分析表明，吡咯替尼+卡培他滨相比安慰剂+卡培他滨，能显著延长患者的中位PFS（6.9个月vs. 4.2个月，HR = 0.32，p = 0.011）。PRETTY是一项全国性、多中心、前瞻性、观察性的真实世界研究。其目标是评价基于吡咯替尼的治疗方案在中国HER-2阳性晚期乳腺癌患者中的应用模式、疗效和安全性[7]。该研究纳入了1129名HER-2阳性晚期乳腺癌患者，其中64.8%患有内脏转移，19.0%患有脑转移。根据PRETTY真实世界研究的结果，吡咯替尼在不同治疗阶段对HER-2阳性晚期乳腺癌患者表现出显著的抗肿瘤活性和良好的安全性。此外，对于之前已接受过曲妥珠单抗、帕妥珠单抗治疗的患者，采用含吡咯替尼的方案同样展现出令人满意的疗效，提示其在克服耐药性方面的潜在价值。
1.2 图卡替尼
图卡替尼表现出对HER-2激酶结构域的高度选择性，而对表皮生长因子受体的抑制较小。关键的III期HER-2CLIMB研究纳入了612名先前接受过曲妥珠单抗、帕妥珠单抗和T-DM1治疗的HER-2阳性转移性乳腺癌患者[8]。这些患者被随机分为2：1，接受图卡替尼+曲妥珠单抗+卡培他滨或安慰剂+曲妥珠单抗+卡培他滨治疗。在291名脑转移患者中，图卡替尼组共有198名脑转移患者（其中80名稳定脑转移，118名活动性脑转移），对照组共有93名脑转移患者（其中37名稳定脑转移，56名活动性脑转移）。HER-2CLIMB最新研究数据表明，在中位随访时间为29.6个月时，与安慰剂组相比，图卡替尼组的中位OS显著延长9.1个月（分别为21.6个月和12.5个月）。在活动性脑转移患者中，中位OS分别为21.4个月和11.8个月；在稳定性脑转移患者中，中位OS分别为21.6个月和16.4个月。中位无进展生存期为9.9个月，明显优于安慰剂组的4.2个月。中位无颅内进展生存期两组也存在显著差异（分别为9.9个月和4.2个月）。活动性脑转移患者中两组分别为9.6个月和4.0个月，稳定性脑转移患者中两组分别为13.9个月和5.6个月，这与脑转移总体人群的趋势一致。此外，图卡替尼组的颅内整体反应率为47.3%，明显高于安慰剂组的20.0%。中位颅内持续反应时间分别为8.6个月和3.0个月。为此，FDA 已经批准图卡替尼用于HER-2 阳性转移性乳腺癌的治疗，包括合并脑转移的患者，但图卡替尼在中国尚未获批。
1.3 奈拉替尼与拉帕替尼
奈拉替尼+卡培他滨是HER-2阳性转移性乳腺癌患者的后线选择，已被证实具有颅内活性。TBCRC 022Ⅱ期试验纳入了49例可测的、进展性、HER-2阳性脑转移患者，其中92%接受过脑部手术和/或放疗，结果显示，奈拉替尼+卡培他滨在既往未使用过和使用过拉帕替尼的患者中的ORR分别为49%和33%[64]。未用过拉帕替尼患者的中位PFS和OS分别为5.5个月和13.3个月，先前使用过拉帕替尼患者则分别为3.1个月和15.1个月[9]。但≥3级腹泻总体上发生率为29%。因此，做好腹泻等毒副作用的管理至关重要。对于HER-2阳性脑转移乳腺癌患者，拉帕替尼+卡培他滨是另一后线治疗选择。以往的临床试验显示拉帕替尼单药治疗的ORR较低，但少量患者实现长期临床获益[10]。另外，患者在疾病进展时继续使用拉帕替尼和卡培他滨的联合治疗，约20%患者的脑转移病灶得到客观缓解，同时颅外病灶保持稳定或缓解[11]。此外，对于既往图卡替尼治疗出现中枢系统进展的患者，奈拉替尼或拉帕替尼的效果尚未得到充分研究。
2. 新型ADC药物在HER-2阳性脑转移乳腺癌中的治疗突破
2.1 恩美曲妥珠单抗（T-DM1）
在HER-2阳性脑转移乳腺癌治疗中，小分子TKIs和大分子药物各有优缺点，而新型ADC药物的出现为攻克脑转移乳腺癌治疗难题带来了信心和希望。EMILIA研究是一项国际多中心、随机、开放标签的Ⅲ期临床试验，该试纳入了991例患者按照1:1的比例被随机分配至T-DM1组或拉帕替尼+卡培他滨组。探讨了对于曲妥珠单抗及紫杉烷类(无论是否联合帕妥珠单抗)治疗后病情进展的患者，包括接受过治疗、颅内病灶稳定的脑转移患者，可选择T-DM1治疗。[12]KAMILLA单臂Ⅲ期临床研究纳入了2000余例曾接受化疗和抗HER-2-靶向药物治疗晚期HER-2阳性乳腺癌的患者，在126例存在可测量脑转移灶的患者中，T-DM1治疗的最佳总体缓解率与临床有效率分别为21%和43%[13]。
2.2 德曲妥珠单抗（T-DXd）
T-DXd是一种抗体药物偶联物，由抗HER-2抗体、可裂解的四肽基连接体及细胞毒性拓扑异构酶Ⅰ抑制剂构成。在多中心、单臂、Ⅱ期DESTINY-Breast01研究中，共纳入24例经治、稳定性脑转移患者，T-DXd客观缓解率（ORR）、中位PFS和中位缓解持续时间（DOR）分别为58.3%、18.1个月、16.9个月，均与研究总人群数据相当[14]。DESTINY-Breast03Ⅲ期试验列入了114名经治、稳定性脑转移患者，对比了T-DXd和T-DM1作为二线治疗的疗效。研究显示T-DXd在稳定性脑转移患者中颅内ORR达到63.9%，显著高于T-DM1组的33.4%；T-DXd组的中位PFS显著优于 T-DM1 组（15个月 vs. 3个月），患者疾病进展或死亡的风险降低62% （HR 0.38，95%CI 0.23-0.64）[15]。
对于活动性脑转移乳腺癌患者，TUXEDO-1研究显示T-DXd组颅内病变缓解率为73%(11/15)，中位PFS为14个月[16]。DEBBRAH试验列入了13例有活动性脑转移的HER-2阳性乳腺癌患者接受T-DXd治疗，结果显示，无症状的脑转移初治患者(n=4)和局部治疗后脑转移进展患者(n=9)的颅内缓解率分别为50%和44%，提示T-DXd对各种脑转移患者均具有抗肿瘤活性[17]。ROSET-BM试验对HER-2阳性晚期乳腺癌患者进行了研究，T-DXd 针对基线伴有稳定性脑转移、活动性脑转移以及脑膜转移的 HER-2 阳性乳腺癌患者都能发挥抗肿瘤活性，活动性脑转移患者中位PFS达到16.1个月，并且患者的颅内、颅外病灶均能明显获益[18]。DAISY研究是一项多中心、开放标签的II期临床试验，T-DXd在入组的24例脑转移患者经确证的最佳缓解率为62.5%，临床获益率为70.8%，中位PFS为8.5个月[19]。这些研究结果共同显示，T-DXd在HER-2阳性乳腺癌脑转移治疗中具有潜力，无论是对于稳定性还是活动性脑转移患者，均具有显著的抗肿瘤活性。
DESTINY-Breast12是一项开放性、国际多中心、IIIb/IV期的临床试验，旨在评估T-DXd在伴或不伴脑转移的受试者中的疗效和安全性。2022年SABCS大会再次披露了该研究的设计。试验纳入了大约500名先前接受过治疗的HER-2阳性晚期或转移性乳腺癌患者，这将为T-DXd的脑转移治疗价值提供更加充分的理论依据。未来的研究方向包括进一步验证T-DXd的脑转移治疗活性，以及探索T-DXd与其他治疗方法的联合应用。综上所述，小分子TKIs和ADCs为HER-2阳性乳腺癌脑转移患者带来了新的治疗选择，为改善其预后和生活质量提供了重要的希望。
3. HER-2表达水平与T-DXd治疗成败
HER-2阳性是指免疫组化（IHC）染色（3＋），即至少10%的肿瘤细胞呈细胞膜HER-2均匀强染色；或IHC检测结果显示（2＋）且荧光原位杂交FISH扩增检测显示HER-2/17号染色体计数探针比值≥2.0以及HER-2拷贝数≥4信号/细胞。HER-2低表达为IHC检测结果显示（2＋）且FISH显示（一），或IHC检测结果显示（1＋）。HER-2阴性（0）为IHC检测结果显示无染色或者≤10%的浸润癌细胞呈现不完整的、微弱细胞膜染色。因此，尽管是被定义为HER-2零表达，这部分患者肿瘤并非完全不表达HER-2。
3.1 HER-2低表达治疗进展
尽管以前不推荐对HER-2低表达患者进行抗HER-2治疗，但近期的多项临床研究指出，ADC类抗HER-2药物可能利用HER-2的低表达状态将细胞毒性药物靶向递送进入肿瘤细胞，从而对HER-2低表达患者展现出一定的疗效。DESTINY - Breast04是首个针对HER-2低表达人群进行的一项双臂、开放标签、全球多中心的III期临床研究，探索了T-DXd在HER-2低表达乳腺癌患者中的疗效及安全性。该研究入组HER-2表达状态为IHC1+或IHC2+/FISH-，未接受过HER-2靶向治疗，既往转移阶段接受过1-2线化疗方案的晚期乳腺癌患者。T-DXd治疗组基线肝转移患者约占71.3%、肺转移患者占32.2%，脑转移患者占6.4%。在总人群中，T-DXd组相较于TPC组显著改善中位PFS（9.9个月 vs 5.1个月；HR=0.5，P<0.0001）和OS（23.4个月 vs 16.8个月，HR=0.64，P=0.0010）。T-DXd在所有亚组（包括HER-2 IHC状态和既往CDK4/6抑制剂使用情况）均取得一致的获益。T-DXd大幅拓宽乳腺癌抗HER-2治疗的获益人群，将为HER-2低表达晚期乳腺癌患者人群带来有效的靶向治疗新策略。
3.2 T-DXd疗效：HER-2高表达VS. 低表达
2023年7月24日《Nature Medicine》发表了DASIY研究的结果，该研究是一项多中心、开放标签的Ⅱ期临床研究，旨在探T-DXd在不同HER-2表达水平患者中的疗效[19]。DASIY研究中的186例患者基线活检时HER-2状态被分为HER-2过表达队列1（72例）、HER-2低表达队列2（74例）以及HER-2 零表达队列3（40例）。HER-2高表达组、低表达组和零表达组的客观缓解率ORR分别为70.6%、37.5% 、29.7%，中位PFS分别为11.1个月、6.7个月和4.2个月。三个不同HER-2表达水平患者队列的PFS存在显著差异，表明HER-2表达水平是决定T-DXd疗效的关键因素。此外，该研究还评估了确认的客观反应与根据方法中列出的临床特征进行调整的队列之间的关联。与HER-2低表达队列相比，HER-2高表达队列患者证实客观反应的可能性更高（校正优势比（OR）: 3.96, 95% CI 1.78-8.77, P=0.001）。然而，确认客观反应的可能性在队列3和队列2之间无显著差异(校正OR: 0.63, 95% CI 0.25-1.54, P=0.30)。并且，HER-2 IHC 1+和2+亚组患者的肿瘤缓解率相似。
3.3 HER-2“超低表达”部分患者对T-DXd依然有效
尽管T-DXd在HER-2高表达情况下的抗肿瘤活性有所增加，但DAISY研究进一步揭示了在HER-2 IHC 0患者中也存在适度的抗肿瘤活性。这表明，即使HER-2水平为“极低”，T-DXd也可能被肿瘤摄取并发挥疗效，而这种疗效可能部分通过HER-2非依赖性机制实现。这提醒我们，当前检测HER-2蛋白表达水平的IHC方法可能并非预测HER-2低表达患者对新型抗HER-2 ADC药物疗效的最佳界定方法。上述临床试验结果还为目前正在进行的DESTINY-Breast06试验提供了有力的理论基础。该试验旨在研究T-DXd在HER-2低表达以及HER-2“超低”表达（包括HER-2 IHC> 0，<1+人群）的转移性乳腺癌患者中的疗效。这可能会扩大T-DXd的受益人群，并推动优化HER-2检测方法，使其更符合临床治疗决策的需要。
讨论与展望
HER-2阳性乳腺癌是最容易出现脑转移的分子分型，也是导致该类患者死亡的主要原因之一，成为目前临床上亟待解决的临床难题。乳腺癌脑转移的主要治疗策略是在充分评估全身情况的前提下进行局部治疗（手术切除和放疗）和全身治疗。全身治疗对于控制中枢神经系统疾病的稳定和改善患者生存率非常重要。既往认为赫赛汀等大分子靶向药物难以通过血脑屏障阻碍进入中枢神经系统发挥作用，给HER-2阳性乳腺癌脑转移的临床治疗带来很大挑战。但随着对乳腺癌脑转移的分子机制的不断探索以及抗HER-2靶向药物的推陈出新，近年来，HER-2阳性乳腺癌脑转移的全身治疗虽取得了很多突破性的成果。
小分子TKIs和新一代ADC药物为HER-2阳性乳腺癌脑转移患者带来了新的治疗希望。TKI s小分子抑制剂因其可有效穿透血脑屏障，在HER-2 阳性乳腺癌脑转移患者中取得了较好的疗效。PHENIX 研究和PERMEATE 研究表明吡咯替尼+卡培他滨能显著延长稳定性脑转移患者的中位 PFS使活动性脑转移患者临床获益。HER-2CLIMB研究显示，在接受过曲妥珠单抗、帕妥珠单抗及T-DM1治疗的HER-2阳性转移性乳腺癌患者中，与卡培他滨+曲妥珠单抗相比，图卡替尼+卡培他滨+曲妥珠单抗对PFS和OS均有提高；在活动性脑转移患者中，图卡替尼组的中位OS也有改善，成为脑转移患者的有效选择。新一代ADC药物方面，DESTINY-Breast03-04、TUXEDO-1和DEBBRAH等多项重磅研究结果均显示，T-DXd在HER-2阳性乳腺癌脑转移治疗中具有巨大潜力，无论是对于稳定性还是活动性脑转移患者，均具有显著的抗肿瘤活性。更值得关注的是，2023年7月刚发表的DASIY研究结果显示，T-DXd在HER-2高表达组、低表达组和零表达组的乳腺癌患者均获得突破性的治疗效果。T-DXd在HER-2低表达与超低表达人群取得良好的治疗效果，可能引发当前检测HER-2蛋白表达水平的IHC方法的革新以及扩大T-DXd治疗的受益人群，使其更符合临床治疗决策的需要。这也使得未来DESTINY-Breast06关注HER-2“超低”表达人群的试验和DESTINY-Breast12评估T-DXd在伴或不伴脑转移的受试者中的疗效和安全性的临床试验结果更令人瞩目。在未来，随着进一步对ADC药物、TKIs小分子抑制剂以及免疫治疗联合治疗策的有益探索，更深入地了解药物穿透血脑屏障的分子机制以及更多的创新药物被研发，必将持续优化HER-2阳性乳腺癌脑转移治疗策略的排兵布阵，克服乳腺癌脑转移的治疗难题。
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