南昌大学第一附属医院 肿瘤科
美国杜兰大学访问学者
江西省肿瘤性疾病胃癌质控委员会秘书
北京癌症防治学会青年委员会委员
江西省整合医学学会肿瘤精准诊疗分会常务委员
江西省整合医学学会肿瘤分会委员
主要从事消化道肿瘤的综合诊疗及临床转化研究。以第一或通讯作者（含共同）发表SCI论著13篇（中科院一区2篇，中科院二区5篇），代表性成果发表于Elife等杂志。
主持国家自然科学基金及江西省自然科学基金青年重点项目等多项课题，研究成果获江西省科技进步二等奖和中国抗癌协会科技二等奖。
先后获得江西省主要学科学术和技术带头人青年人才、江西省杰出青年、赣江青年学者、南昌大学“青年岗位能手”及南昌大学优秀博士毕业生等荣誉；
2021年在由中国肿瘤临床学会（CSCO）组织的全国中青年医生胃癌全程管理大赛中荣获“全国总冠军”
胃癌是最常见的消化系统恶性肿瘤之一。世界卫生组织（World Health Organization，WHO）发布的全球癌症统计数据显示，胃癌是全球第五位常见恶性肿瘤及第四位肿瘤致死病因[1]。我国胃癌患者早诊率低，超过80%的患者确诊即为晚期，综合治疗是晚期胃癌患者的主要策略。2010年大型III期ToGA研究的重磅结果，开启了胃癌靶向治疗的新时代，具有里程碑式意义，随后的多项临床研究（HERBIS-1、CGOG1001及EVIDENCE等）证实曲妥珠单抗联合化疗能显著改善HER-2阳性胃癌患者的预后,免疫治疗时代的来临为HER-2阳性胃癌患者的治疗带来了新的机遇。研究者们发现HER-2的阳性率仅为20%左右，对于占比更大的HER-2阴性胃癌患者，亟待探索并深耕新靶点以进一步延长胃癌患者的生存时间和改善生活质量。
1.曙光初现，引领新征程——Zolbetuximab联合化疗有望成为Claudin 18.2+/HER2阴性胃癌患者潜在的一线治疗新标准。
Claudin蛋白是位于上皮细胞片细胞间紧密连接上的细胞-细胞粘附分子，恶性肿瘤的发生会导致紧密连接的破坏，使肿瘤细胞表面的Claudin18.2（CLDN18.2）表位暴露出来，成为特定的靶点。在全球范围内，CLDN18.2在胃癌、胃食管连接部癌患者中高表达比例为24%~34%[2]，使其成为潜在的有效治疗靶点。
Zolbetuximab（IMAB362）是一种人鼠嵌合单克隆抗体，通过抗体依赖性细胞毒和补体依赖性细胞毒诱导CLDN18.2阳性细胞死亡。2016年ASCO大会上，Ganymed表示，在治疗局部晚期或转移性胃癌患者中，相比于CAPOX（奥沙利铂+卡培他滨）化疗组，Zolbetuximab联合CAPOX组的中位OS（13.2个月vs 8.4个月）及PFS（7.9个月vs 4.8个月）均明显延长。此外，FAST研究显示，在Claudin 18.2阳性胃癌患者中，一线治疗采用EOX（表阿霉素＋奥沙利铂＋卡培他滨）联合Zolbetuximab可获得较长的PFS（9.1个月vs 6.1个月）和OS（16.6 vs 9.3个月），且不良反应是可控的[3]。
在2023年美国临床肿瘤学会（ASCO）会议上，备受关注的III期GLOW研究公布重磅结果。GLOW研究是一项全球随机双盲对照Ⅲ期临床试验[4]，旨在探索Zolbetuximab联合CAPOX对比安慰剂联合CAPOX一线治疗CLDN18.2阳性/HER2阴性的局部晚期不可切除或转移性胃癌或胃食管交界处腺癌患者的疗效与安全性。研究结果显示，与安慰剂联合CAPOX组相比，Zolbetuximab联合CAPOX组获得了PFS和OS的双重阳性结果，疾病进展或死亡风险降低了31.3%，Zolbetuximab组和安慰剂组的PFS分别为8.21个月和6.80个月（HR=0.687，P=0.0007），中位OS分别为14.39个月和12.16个月（HR=0.771，P=0.0118）。
SPOTLIGHT研究是一项全球多中心随机双盲的Ⅲ期临床试验，探讨了Zolbetuximab联合mFOLFOX6（奥沙利铂、亚叶酸钙联合氟尿嘧啶）一线治疗CLDN18.2阳性、HER2阴性局部晚期不可切除或转移性胃和胃食管交界处腺癌的疗效和安全性[5]。结果显示，相比于安慰剂组，Zolbetuximab+mFOLFOX6降低疾病进展或死亡风险24.9%（HR=0.751，P=0.0066），达到SPOTLIGHT研究的主要终点，治疗组和安慰剂组的中位PFS分别为10.61个月vs 8.67个月；从次要研究终点OS来看，Zolbetuximab+mFOLFOX6组显著延长患者OS，降低死亡风险25.0%（HR=0.750，P=0.0053），治疗组和安慰剂组的中位OS分别为18.23个月和15.54个月。
SPOTLIGHT和GLOW研究的成功意味着胃癌的治疗格局将发生重大改变，Zolbetuximab联合化疗有望成为CLDN18.2+、HER2阴性胃癌患者潜在的一线治疗新标准，以上研究首次确立了CLDN18.2靶点的治疗价值，为HER-2阴性胃癌患者的治疗迎来了新的曙光，将引领一个全新时代的来临。
除Zolbetuximab之外，全球还有多款在研Claudin18.2靶向药物。TST001是目前研发速度较快的一款国产原研药物，TranStar102研究[6]显示，TST001联合化疗在CLDN18.2不同表达水平的胃癌患者中显示出广泛获益，可为胃癌患者提供了一线治疗的新选择。此外，靶向CLDN18.2的探索还包括CAR-T细胞、双特异性抗体和抗体药物偶联物（SYSA1801）等，多项研究已经进入临床试验阶段。期待更多研究成果的公布为患者可以提供更优的治疗方案。
2. 崭露头角，开创新格局——多种抗血管生成药物方兴未艾
VEGF在绝大多数实体肿瘤中过表达，在大约40%的胃癌中发现了VEGF的表达[7]。肿瘤血管是肿瘤生长的重要土壤，VEGF可通过介导肿瘤血管生成，促进肿瘤的发生发展[8]。
雷莫西尤单抗（Ramucirumab）作为一种人源IgG1单克隆抗体，通过特异性结合并抑制VEGFR-2活化，从而抑制配体诱导的内皮细胞增殖和迁移，最终诱导肿瘤血管生成。与此同时，其促进肿瘤血管正常化还能有效调节免疫微环境，真正起到“1+1＞2”的协同作用。基于在REGARD研究和RAINBOW研究中抗血管生成药物的突出表现，雷莫西尤单抗（Ramucirumab）获FDA批准用于胃癌二线治疗[9, 10]。RAINBOW-Asia桥接研究[11]是由中国专家牵头开展，旨在探索雷莫西尤单抗联合紫杉醇在以中国为主的人群中的疗效与安全性。其结果显示，雷莫西尤单抗联合紫杉醇二线治疗中国晚期胃癌患者的中位无进展生存期（PFS）较安慰剂显著延长（4.14个月vs. 3.15个月，HR=0.765），RAINBOW-Asia桥接研究的成功为中国晚期胃癌的二线治疗增添了重要循证依据。
贝伐珠单抗是一种抗血管内皮生长因子-A（VEGF-A）的大分子单克隆抗体，通过抑制循环中VEGF-A的活性，阻断肿瘤血管生成的相关信号通路，进而实现其抗肿瘤作用[12]。AVAGAST研究显示，贝伐珠单抗联合化疗与单纯化疗相比在PFS（6.7个月 vs 5.3个月）、有效率（46.0% vs 37.4%）和一年生存率（50% vs 42%）均显示出一定的疗效，但OS差异未达统计学意义[13]。
阿帕替尼是新一代VEGFR-2酪氨酸激酶抑制剂，已被国家药品监督管理局批准用于晚期胃癌三线及三线以上的治疗[14]。本中心也参与的一项随机Ⅲ期临床试验结果显示：在治疗既往至少有两次化疗失败的晚期胃癌患者，与安慰剂组相比，阿帕替尼组患者的中位OS（6.5个月 vs 4.7个月）及中位PFS（2.6个月vs 1.8个月）均得到了显著改善，且安全性可耐受[15]。AHEAD-G202研究共招募了337名多线全身化疗后但仍进展或复发的晚期胃癌患者，分别接受了阿帕替尼第一、第二、第三级别或更高级别的治疗，结果中位OS和PFS分别为7.13个月和4.20个月，除高血压（6.8%）外，很少发生（＜5%）3/4级不良事件[16]。
未来一线PD-1单抗治疗进展的胃癌患者，将是接受抗血管二线治疗的主要人群，多种联合治疗方式都值得进一步探索其带来临床获益的可能。此外，虽然抗血管成药物在临床研究中表现出良好疗效及可靠的安全性，但仍需挖掘有效的生物标记物以精准识别其治疗的获益人群，这也将是未来研究的重要方向。
3. 再添猛将，迎来新希望——成纤维细胞生长因子受体2（FGFR2）精准开路。
FGFR2属于成纤维细胞生长因子受体（fibroblast growth factor receptor，FGFR）家族成员，研究发现，5-10%的胃癌患者中存在FGFR2b高表达或基因扩增，而在HER-2阴性患者中，这一比例更是高达30%[2, 17]。Bemarituzumab是一种人源化的IgG1单克隆抗体，具有针对FGFR2b过表达肿瘤的双重作用机制：抑制FGFR2b信号传导和增强抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(ADCC)。FIGHT研究结果显示，在FGFR2b过度表达胃癌患者中，相比于安慰剂组，Bemarituzumab联合Mfolfox6组患者获得了PFS和OS的双重改善[18]。更进一步，在2023年ESMO会议中公布的FIGHT研究的最终分析显示，在FGFR2b IHC2+/3+胃癌患者中，Bemarituzumab联合mFOLFOX6的疗效结果更为显著[19]，期待正在进行的Ⅲ期研究进一步验证Bemarituzumab的临床价值。
Futibatinib是一种强效、高选择性、不可逆的酪氨酸激酶抑制剂，对FGFR1‒4均有抑制作用[20]，基于FOENIX-CCA2研究，Futibatinib已在FDA获批上市，用于治疗携带FGFR2基因融合或其他重排的不可切除、局部晚期或转移性肝内胆管癌患者[21]。在2023年ESMO会议中公布了一项开放标签、多队列、国际Ⅱ期研究结果，评估了Futibatinib在FGFR2高水平扩增胃癌患者的抗肿瘤活性和安全性。该研究纳入了伴FGFR2高水平扩增（定义为FGFR2/CEN10≥5或FGFR2拷贝数≥10）的晚期或转移性胃癌患者（接受过≥2种系统性治疗）[22]。截至2023年3月，ICR评估的ORR为17.9%，DCR为50.0%，中位缓解持续时间为1.6个月，中位DoR为3.9个月，中位PFS和OS分别为2.8个月和5.7个月。该研究证实了Futibatinib在携带FGFR2基因扩增的经治晚期或转移性胃癌患者的有效抗肿瘤活性及可控的安全性，期待更多数据的公布为这类患者提供新的治疗选择。
4.厚积薄发，重新再挑战——MET TKI在MET扩增晚期胃癌患者中具有良好前景
MET异常主要包括MET14外显子跳跃突变、MET扩增、MET过表达、MET激酶域突变和MET融合等，其异常可能导致MET通路的异常激活，从而引起肿瘤的发生发展[23]。在胃癌患者中，MET异常形式主要有两种：MET扩增（8%~30%）和MET过表达（24%~82%）[24]，MET的异常表达与胃癌患者的总生存差密切相关相关，提示c-MET可能是胃癌患者的潜在治疗靶点[25]。赛沃替尼作为中国首个上市的口服、强效、高选择性MET TKI药物，体内外实验提示赛沃替尼可显著抑制胃癌细胞的生长[26]。
VIKTORY是一项在韩国进行的II期伞式研究，结果发现20例患者接受赛沃替尼单药治疗的客观缓解率（ORR）达50%，提示赛沃替尼在MET扩增的晚期胃癌患者中具有潜在的治疗价值，值得进一步探索[27]。2023年美国癌症研究学会（AACR）年会上首次公布了赛沃替尼单药治疗中国MET扩增的局部晚期或转移性胃癌或胃食管结合部腺癌（GC/GEJ）的II期临床研究结果，重点在于评估赛沃替尼单药治疗的疗效和安全性。结果发现，赛沃替尼单药治疗MET扩增的晚期GC/GEJ患者，16例高水平MET GCN的患者，ORR达50%，4例低水平MET GCN患者仅观察到1例部分缓解（PR），中位随访时间为5.5个月时，4个月的缓解持续时间（DoR）率为85.7%，显示出具有前景的临床疗效，且安全性良好、可控。
5.结语和展望
综上所述，HER2阴性晚期胃癌的精准诊疗探索可谓是“突破与挑战并存”，值得庆幸的是，在人们不懈的“路漫漫其修远兮、吾将上下而求索”中，此类患者的诊疗格局正在发生前所未有的深刻变革。我们未来将要迈进肿瘤的多靶点时代，由HER-2时代跨越到超HER-2时代，HER2阴性晚期胃癌的精准诊疗策略正迎来一个接一个的新征程，疗效不断取得新的突破。长风破浪会有时，直挂云帆济沧海，精准医学的不断发展必将助力HER-2阴性胃癌晚期不晚，“胃”来已来！
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