复旦大学附属肿瘤医院 肿瘤内科
复旦大学 “卓医计划”临床博士后 国家留学基金委（CSC）公派留学赴新加坡国立大学国际癌症中心联合培养博士 复旦大学上海医学院优秀住院医师 中国抗癌协会（CACA）会员 主要从事肿瘤免疫治疗及临床转化相关方向的研究。目前已发表第一作者及共同第一作者SCI论文5篇，其中10分以上4篇，单篇最高影响因子为39.3，累计总影响因子为79，单篇最高引用次数为136。 主持“上海市启明星培育（扬帆专项）”1项、“中国博士后科学基金第73批面上项目”1项、“江苏省研究生科研创新计划”3项，参与国家自然科学基金重点及面上项目3项。 参加美国肝病研究协会年会（AASLD）、美国免疫学家协会年会（AAI）、第五届上海国际肿瘤内科学论坛（5th SIMOS）以及上海市临床转化研究生学术论坛等国际和国内会议，并作壁报展示及口头发言近十次。
概论
原发灶不明肿瘤（cancer of unknown primary，CUP）是一类转移性肿瘤的统称，其特点是病灶经病理学诊断确诊为恶性肿瘤，但系统地检查并不能明确原发病灶[1]。CUP约占所有癌症新发病例的3%~5%，是第八大常见恶性肿瘤，也是发展中国家第4位肿瘤致死病因[2]。目前，美国的CUP发病率约为7~12例/10万人，欧洲的发病率约为5.8~8例/10万人，澳大利亚的发病趋势与欧洲国家相仿[3]，中国的数据目前尚未有过报道。
CUP的发病率随着年龄的增长呈上升趋势，40岁以下比较少见，80岁达高峰，中位诊断年龄约为60岁，男性发病率略高于女性。在临床上，根据CUP的病理学特征分为腺癌、鳞状细胞癌、未分化或低分化癌及神经内分泌分化肿瘤，其中腺癌是最常见的组织学亚型（约占50%），低分化或未分化癌约占25%，鳞状细胞癌约15%，未分化癌约占5%，神经内分泌分化癌约占5%[4]。
临床上原发病灶不能明确的原因主要包括检查不够全面、病理采样不足、肿瘤转移方式特殊、原发灶隐匿、原发灶缺失、原发灶自发消退以及肿瘤广泛转移导致原发灶难以辨别等。据统计，大约30%的初诊CUP患者经过系统的检查后可以找到原发病灶，75%的患者通过尸检最终找到原发病灶（通常<2cm）。原发灶通常为恶性程度高、治疗效果差的肿瘤类型，来源于肺、胃、肝脏、胰腺及结直肠的原发病灶占尸检确诊病例的60%。
精准诊断是CUP患者治疗和改善预后的关键环节，目前的检查内容主要包括病史采集、体格检查、实验室检查、肿瘤标志物检查、影像学检查、内镜检查、核医学检查、病理学检查、染色体核型或细胞遗传学分析，近年来实时荧光定量聚合酶链反应（real-time fluorescent quantitative PCR，RT-PCR）、基因芯片以及DNA测序[5, 6]等技术逐渐被应用和助力于CUP的临床诊断及指导治疗，最新发表在Nature上的研究证实基于人工智能（artificial intelligence，AI）的病理学预测可以提高CUP的诊断准确率，但目前仍在科研阶段[7]。因此，如何快速、准确地明确CUP的原发灶是目前至关重要且亟须解决的科学难题和科研热点。
1.追根溯源：参天之木，必有其根；怀山之水，必有其源
古语有云“参天之木，必有其根；怀山之水，必有其源”，意指世间万物皆可追根溯源。目前公认CUP的形成理论：①平行式进展模型理论：平行式进展模型理论认为一些迁移能力强的肿瘤细胞在早期便迁移到转移部位并改变微环境，导致在尚未形成可检测原发灶或者尚未发展为可检测的原发灶之前已经发生了实质性的转移（如图一A）[8]；②无原发灶理论：无原发灶理论认为CUP形成过程中不存在平行进展过程，而是依赖于肿瘤微环境选择性地助力肿瘤细胞在转移部位生长，同时抑制了具有相同基因谱系的细胞在原发部位的生长。因此，原发灶的隐匿及缺失为CUP的诊断带来了重重困境。
1.1 CUP诊断的困境：望洋兴叹，一筹莫展
CUP的诊断要重视详细询问病史及全面的体格检查，详细的病史采集能够为原发灶的明确提供蛛丝马迹，全面的体检可能会发现特异性原发肿瘤。淋巴结是CUP最常见的转移灶，因此淋巴结的体格检查对于原发灶的明确具有重要的提示作用，可根据前哨淋巴结理论辅助寻找原发灶。2020年，我中心开展的探讨前哨淋巴结理论（如表一）预测原发灶准确性的研究筛选2006~2018年我院确诊的CUP患者716例，最终纳入研究64例患者中有61例（95%）符合前哨淋巴结理论，如颈部淋巴结来源于头颈部肿瘤，腋窝淋巴结来源于乳腺癌等[9, 10]。然而，目前基于单中心、小样本的研究结论仍有待更为深入的探讨。更重要的是，淋巴结转移只占CUP转移灶的14~37%（如图一B）[11, 12]，对于那些不以淋巴结转移为首发症状的CUP患者仍然需要依靠其他技术辅助诊断。
图一. CUP的形成（A）及常见的转移灶（B）[8, 11]
表一：淋巴结转移部位与原发灶的关系
病理学检查是诊断CUP的“金标准”，包括细胞病理学（如刮片、涂片、吸片、内镜刷片、细针穿刺、脱落细胞检查）、组织病理学检查、免疫组织化学染色及分子病理学等。其中，基于原发肿瘤与转移肿瘤间存在免疫组化标志物一致性的原理，免疫组化染色可为CUP患者提供肿瘤谱系、细胞类型和病理学诊断等信息。目前，大量的研究证实两轮标志物的染色可以提高CUP的诊断准确率[13]，具体如下：①第一轮利用谱系特异性标志明确肿瘤的谱系来源，如癌（AE1/AE3）、腺癌（CK7、CK19、CK20）、鳞状细胞癌（CK5/6、p63、p40）、肉瘤（Vimentin）、淋巴瘤（LCA、CD20、CD3）、黑色素瘤（HMB45、SOX10）及间皮瘤（Calretinin、WT1、D2-40）等[14]。②第二轮采用器官特异性标志物推测解剖学来源，不同类型的组织和细胞表达不同的标志物，且表达强度不同，利用特异性肿瘤抗体可以判断特异性蛋白的表达量，以原发灶（如图二）。然而，当原发部位为较典型的非小细胞肺癌、结直肠癌、乳腺癌、卵巢癌、肾癌等，大多可通过免疫组化染色予以确诊；如果 CUP以胰腺癌、胃癌、胆管癌、尿路上皮癌等为原发部位时，免疫组化染色进行鉴别诊断的特异性较低，即使增加更多的免疫组化染色指标（>10~12个）也并不能提高鉴别诊断的准确性。研究证实，由于活检取材不充分、组织的异质性、影响组织抗原性的因素及观察者对结果解读差异等因素的干扰，免疫组化诊断和明确CUP原发病灶的准确性大约为77%[15]，因此，特异性、敏感性及准确性更高的检查方法是众望所归。
图二. 免疫组化染色诊断及明确CUP原发灶的流程[13]
除常规的超声、CT及MRI等影像学检查外，18F-FDG PET/CT全身显像可以同时获取病灶糖代谢信息和解剖学信息，在寻找原发灶、肿瘤分级分期、治疗决策及预后评估中有着独特的优势。研究证实，18F-FDG PET/CT在诊断颈部淋巴结转移CUP患者的敏感度、特异度、阳性率及阴性率分别为67%、91%、92%和63%[16]。进一步地，复旦大学附属肿瘤医院的研究证实：对于18F-FDG PET/CT阴性的头颈部CUP患者，68Ga-FAPI PET/CT可提高诊断的准确率[17]。然而，对于原发灶为头颈部以外的CUP，以及较小的病灶（<5mm），PET/CT的参考价值非常有限，使得CUP的诊断面临着重重困难。
1.2 CUP诊断的破茧：拨云见日，晴空万里
基于转移灶与原发灶具有相同分子特征（基因表达谱、DNA甲基化、基因突变谱、microRNA等）的原理，分子检测越来越多地被应用到推测CUP的原发病灶或组织来源。近年来，随着基因检测技术的迅速发展，通过聚合酶链反应、基因芯片及DNA测序分析肿瘤组织的基因表达谱，从而鉴别其肿瘤类型。
Sarah Cannon研究中心开展的一项多中心前瞻性临床研究总计纳入289例CUP患者，其中194例患者接受92基因检测预测组织来源指导的进行位点特异性治疗，其中位生存期（median overall survival，mOS）为12.5个月 [18]，体现了基因检测技术指导下的位点特异性治疗的优越性（如图三）。此外，日本Kindai大学医学院2020年发表在Journal of Clinical Oncology上的一项多中心II期临床研究总计纳入97例CUP患者，基于二代测序（next-generation sequencing，NGS）的方法分析肿瘤样本的基因表达和基因组变异，然后相应地给予靶向和免疫治疗，结果显示：CUP患者的一年生存率达53%，客观缓解率为39%，mOS为13.7个月，中位无进展生存期（progress free survival，PFS）为5.2个月[19]。然而，目前尚无前瞻性临床研究显示NGS指导的靶点特异性治疗较经验性化疗可以提高疗效，其仍有待后续更为深入的研究。
图三. 92基因检测指导的位点特异性治疗（A）及mOS（B）[18]
图四. NGS指导的治疗方案下的OS和PFS（A-B）[19]
目前，国内关于基因检测指导的CUP诊断和治疗相关方向的研究也有开展，如我中心开展的肿瘤组织起源基因检测通过检测肿瘤组织中的90个组织特异基因的表达模式（如图五），并与数据库中21种肿瘤类型的基因表达谱进行匹配和比对，计算检测样本与数据库中各个类型肿瘤表达谱的相似度，并基于相似性评分推测肿瘤组织起源。结果证实，90基因检测在纳入的21种肿瘤类型中的总体准确率为89.8%，其中，在141名CUP患者中的整体准确率为71.6%[20]。基因检测技术的发展不仅提高了CUP诊断的准确性，同时也为基于基因检测指导的特异性治疗奠定了基础，使更多的CUP患者因此而获益。
图五：90基因检测推测CUP肿瘤组织起源
此外，哈佛医学院Faisal Mahmood团队2021年发表在Nature上的研究开发了一种基于AI的病理系统评估肿瘤起源，研究团队使用超过22000个癌症病例的十亿像素病理学全切片图像对该AI系统进行了训练，然后在约有6500个已知原发癌症病例中进行了测试，并分析了转移性癌症（如图六）。对于已知原发灶的肿瘤，该AI模型的预测准确率为83%，Top3预测准确率为96%。然后，研究团队在317个CUP中测试了该AI模型，结果发现该AI模型的诊断与病理学家的一致率为63%，Top3诊断一致率为82%[7]。该系统使用常规组织学切片就能准确判断转移性肿瘤的组织起源，同时对CUP进行鉴别诊断。
图六：基于AI的病理系统评估肿瘤起源的设计思路[7]
2. 量体裁衣：因地制宜，因材施教；分层管理，有的放矢
随着基因检测、NGS检测等技术的发展，前瞻性临床研究已证实了其诊断的特异性和准确性[21]，结合病史采集、体格检查、实验室检查、肿瘤标志物检测、免疫组织化学染色、内镜检查、影像学检查以及PET-CT等检查，可提高CUP诊断的准确性，为NGS检测及基因检测指导的特异性治疗奠定了坚实的基础。
1.1 CUP治疗的瓶颈：盲人摸象，按图索骥
经验性化疗方案指出：原发灶不明的局限性癌，应根据是否明确原发病灶进行相应的治疗。若明确了原发病灶，则参阅相应的指南进行治疗；若未发现原发病灶，则根据组织学类型制定相应的治疗方案，具体如下：①原发灶不明腺癌的常用化疗方案：紫杉醇/白蛋白结合型紫杉醇和卡铂/顺铂；吉西他滨和顺铂；奥沙利铂和卡培他滨；mFOLFOX6，FOLFIRI；②原发灶不明鳞癌的常用化疗方案：紫杉醇/白蛋白结合型紫杉醇和卡铂/顺铂；吉西他滨和顺铂；③神经内分泌分化的肿瘤，如为低分化或小细胞亚型，参照小细胞肺癌指南治疗；对于高分化的神经内分泌瘤，参照神经内分泌瘤和肾上腺肿瘤指南。经验性治疗的方案多以广谱的抗肿瘤方案为主，关注转移灶的组织学类型，而并不重视原发病灶的来源，这是一个摸着石头过河的阶段，如盲人摸象，窥一斑而概全貌。
Sarah Cannon研究中心的前瞻性临床研究结果表明，纳入的29例CUP患者在接受了经验性化疗后，总体的总生存期为9.1个月[18]。一项单中心回顾性研究显示：在表现为结肠癌样表型的CUP患者中，在接受了经验性化疗后，PFS只有6个月[22]。以上研究结果表明，根据组织学起源制定的经验性化疗在不同类型的肿瘤预后不尽相同，因此，关于根据器官或者靶点采取相应的特异性化疗是否能够改善患者的预后相关方向的研究如雨后春笋般迅速发展，使得CUP的治疗挣脱束缚，从黑暗逐渐走向黎明。
1.2 CUP治疗的破冰：逢山开路，遇水架桥
在基因检测技术及NGS等技术的快速发展下，肿瘤组织的起源与基因组的特点越来越多地展现在临床医生的面前，也同时为更有针对性的特异性临床治疗提供了更多的机会[23]，目前CUP的位点特异性治疗主要包括基于基因检测指导的器官特异性治疗和基于NGS检测的靶点特异性治疗（如图七），具体如下：
图七：基于基因检测及NGS检测指导的位点特异性治疗方案
1.2.1肿瘤组织起源基因检测指导的器官特异性治疗：器官特异性治疗是指基于转移灶和原发灶具有相同的基因表达谱的原理[24]，通过特异性基因表达的检测，推测原发病灶的可能来源，进而明确原发病灶，进一步指导化疗（如图七）。
2013年Sarah Cannon研究中心发表在Journal of Clinical Oncology开展的一项基于92基因检测指导的器官特异性治疗的回顾性研究显示，在接受了器官特异性治疗后CUP患者的mOS为12.5个月（95% CI，9.1~15.4个月），预后显著优于经验性治疗的CUP患者（mOS为9.1个月）（如图3B）[18]。然而，2019年发表在Journal of Clinical Oncology上的另一篇研究共纳入51例CUP患者，通过基因芯片检测推测原发病灶，然后基于此给予相应的器官特异性治疗，主要研究终点为一年生存率，研究结果显示：位点特异性治疗组和经验性化疗组CUP患者的一年生存率分别为44.0%和54%（P = 0.264），位点特异性治疗的OS和PFS为9.8个月和5.1个月，而经验性化疗的OS和PFS分别为12.5个月和4.8个月（P值分别为0.896和0.550）（如图八），该研究结果提示器官特异性治疗在改善预后方面并没有显示出任何优势[25]。然而，该研究存在诸多可能导致偏倚的因素，如样本量不够、单中心研究等等。同时，荟萃分析的结果也提示相对于经验性化疗，位点特异性治疗并没有显著改善患者的预后[26, 27]。因此，关于器官特异性治疗的优势有待大样本的前瞻性研究进一步深入探讨[28]。
图八：基于芯片的基因检测指导的位点特异性治疗方案的OS（A）和PFS（B）[25]
基于以上现状和困境，2017年9月复旦大学附属肿瘤医院多原发与不明原发中心开展的CUP001前瞻性随机对照III期临床研究（NCT03278600）正式启动，总共历时5年，共入组182名患者，按照1:1随机分配至特异性治疗组和经验性治疗组。特异性治疗组采用90基因表达谱检测判定CUP患者的组织起源并进行器官特异性治疗，经验性治疗组则不进行90基因表达谱检测并接受传统经验性治疗。研究结果显示：特异性治疗患者的PFS显著优于经验性治疗组患者，特异性治疗组的mOS同样优于经验性治疗组；两组间的不良事件比例无显著差异。因此，CUP001临床试验数据在国际上首次证实了根据基因表达谱分析预测CUP患者的肿瘤组织起源并进行器官特异性治疗与经验性化疗相比可以显著提高PFS和改善总OS，具有重要的临床意义和学术价值。相关数据将于2023年10月22日以口头报告的形式在ESMO Congress 2023正式发布！
在这里我们展示一例我中心接受90基因检测指导的位点特异性治疗的患者整个治疗过程的疗效，具体如下：①患者基本信息：患者，男性，69岁；原发灶不明低分化癌C15程综合治疗后半年余入院；烟酒史30余年。②辅助检查：患者2014.05发现左颈肿块，大小约1x1cm，无疼痛，未予重视。2019.04自觉肿块迅速增大，外院就诊。2019.04外院左颈部淋巴结穿刺病理提示转移性低分化癌，结合酶标CK20、GATA3阳性，提示泌尿上皮来源；本院病理会诊提示颈部淋巴结转移性癌，免疫组化结果：CDX2(-)，Hep-1(-)，P40(-)， PSA(-)，CK20灶(+)，PAX8(-)，TTF-1(-)，CK7(+)，GATA3(+)，提示尿路上皮癌可能；MRI提示鼻咽左侧壁可疑增厚强化，左锁骨上肿大淋巴结；PET-CT：提示全身多发肿大淋巴结，FDG代谢增高，考虑为转移；膀胱镜（-）；尿液涂片和液基片（-）；胃镜（-）；肠镜提示乙状结肠多发息肉，病理示管状腺瘤，伴腺上皮低级别上皮内瘤变；肿瘤标志物：CEA，CYFRA21-1，NSE，CA7-24升高；90基因肿瘤组织起源检测结果：尿路上皮癌相似度为45。③诊断：原发灶不明低分化癌，全身多发淋巴结转移，泌尿上皮来源可能。④治疗：2019.07患者入组CUP001临床试验，随机到试验组，予位点特异性治疗，即行C1-6程GP方案化疗，C2、C4、C6后左颈部、腹膜后及左侧髂血管旁淋巴结较前明显缩小，疗效评估为PR（如图九）。
图九. 我中心一例90基因检测指导的位点特异性治疗CUP患者化疗6周期CT资料
1.2.2 NGS指导的靶点特异性治疗：靶点特异性治疗是指对肿瘤组织进行NGS检测，根据转移灶的肿瘤突变负荷（tumor mutational burden，TMB）、特异性的基因融合等指导靶向和免疫治疗（如图七），具体：①针对PD-1的帕博利珠单抗用于已明确为微卫星高度不稳定（microsatellite instability-high，MSI-H）、错配修复缺陷（mismatch repair-deficient，dMMR）的不可切除或转移性实体肿瘤，肿瘤突变负荷高（tumor mutational burden high，TMB-H）（TMB≥10个突变/Mb）既往治疗后疾病进展且没有令人满意替代治疗方案的不可手术或转移性的实体瘤；②拉罗替尼用于治疗携带NTRK基因融合的局部晚期或转移性实体肿瘤。
2015年发表在JAMA oncology上的研究证实，原发灶不明腺癌中突变率最高的基因是TP53（55%），RTK/Ras/MAPK是激活最明显的信号通路，为原发灶不明腺癌的靶向治疗提供了理论基础[29]。此外，2020年发表在JAMA oncology上的一项II期临床研究总计纳入日本19家中心一共97名未治疗的CUP患者，旨在探讨肿瘤组织NGS检测指导的靶点特异性治疗的患者总OS和PFS，研究结果显示：接受位点特异性治疗的患者的一年生存率、mOS、mPFS分别为53.1%（95% CI，42.6%~62.5%）、13.7个月（95% CI，9.3~19.7个月）和 5.2个月（95% CI，3.3-7.1个月）[19]。研究证实，一例NGS检测发现EGFR突变的全身多发转移的CUP患者在接受了厄洛替尼靶向治疗后肿瘤明显退缩，肿标水平显著下降，患者达到了2年9个月的生存期[30]。另一项最新的研究显示，17例接受NGS指导的靶点特异性治疗的CUP患者mOS为23.6个月[31]。然而，关于NGS检测指导的靶点特异性治疗是否能够改善CUP患者的预后，目前仍然没有前瞻性的研究，有待后续更为深入的探索。
3. 展望
在CUP的诊断方面，近年来随着基因芯片、DNA测序、基因检测及NGS检测等技术的迅速发展以及临床广泛应用，通过分析肿瘤组织的基因表达谱、基因组NDA的特征和突变谱，同时结合病史采集、体格检查、实验室检查、肿瘤标志物检查、影像学检查、内镜检查、核医学检查、病理学检查、染色体核型或细胞遗传学分析，大大提高了CUP患者诊断的准确性，同时也为更多的患者争取了更多的抗肿瘤时间和机会。
我们中心开展的90基因检测推测组织起源的研究，已证实在609例已知肿瘤类型的组织样本验证中的总体准确率为90%，在多中心CUP的临床验证中为82%的CUP患者提供了针对性治疗决策。此外，哈佛医学院Faisal Mahmood团队2021年发表在Nature上的研究开发了一种基于AI的病理系统评估肿瘤起源，该系统使用常规组织学切片就能准确判断转移性肿瘤的组织起源，同时对CUP进行鉴别诊断。结果发现该AI模型的诊断与病理学家的一致率为63%。基于此，我们猜测未来AI会在CUP的诊断种更加大放异彩，如基于AI的的影像学系统评估肿瘤起源等等技术助力于CUP的诊断。
在CUP的治疗方面，基因检测和NGS检测在CUP诊断方面表现出的优秀成绩也提示了其在特异性治疗方向的优越性。目前，全球范围内已经有前瞻性和回顾性的临床研究证实了位点特异性治疗在改善CUP患者预后方面的优势，未来首先希望有更多的大队列、多中心、前瞻性随机对照临床试验进一步探讨位点特异性治疗相较于经验性治疗的差异。一方面，基因检测联合NGS检测指导的特异性治疗是否能够进一步提高诊断的准确性和治疗效果；另一方面，如何进一步筛选更具有代表性、数量更少的基因进而指导临床治疗仍是基础科研需要攻坚克难的重点和难点。
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