重庆医科大学附属第一医院胸外科/心脏大血管外科
重庆市中青年医学高端人才
国家优秀自费留学生奖学金获得者
重医附一院青年卓越人才
重庆医科大学未来医学青年创新团队负责人
兼任中国胸心血管外科临床杂志青年编委、BMC Cardiovascular Disorders杂志编委、Frontiers in Cardiovascular Medicine客座编辑等。
博士毕业于德国明斯特大学医院心胸外科，主要研究方向为早期肺癌的外科治疗、缺血再灌注机制研究。
主持国家自然科学基金、重庆市自然科学基金及院系级课5项。
在《The Journal of Heart and Lung Transplantation, IF: 13.4》、《Circulation: Heart Failure; IF:10.4》、《Critical Care: IF:9.7》、《European Journal of Cardio-Thoracic Surgery》等杂志发表SCI论文40余篇，其中第一作者/通讯作者25篇，累积引用800余次.
对于可手术切除的（I-IIIA）非小细胞肺癌患者(Non-small cell lung cancer，NSCLC)患者，标准治疗方式为手术切除联合术后辅助治疗。传统的辅助治疗以单纯化疗为主，而其获益受限，肿瘤复发或死亡风险仍较高。IIIA期患者的5年生存率仅为38%，IB期患者的5年生存率也仅为60%-74%。在手术切除后的NSCLC患者中，大约有30%-70%患者发生复发并导致死亡。肺癌辅助顺铂评估协作组(Lung Adjuvant Cisplatin Evaluation, LACE)研究发现，NSCLC患者手术切除后，相比于没有辅助化疗，辅助化疗可以提高患者的总生存期（Overall survival，OS）（风险比Hazard ratio，HR=0.89，95%CI：0.82-0.96, P=0.005）及无病生存期（Disease-free survival，DFS）（HR=0.84，95%CI：0.78-0.91, P＜0.001）。然而，术后辅助化疗带来5年绝对生存率增益仅为5.4%，5年绝对DFS率增益仅为5.8%。因此，对于手术切除后的NSCLC患者的辅助治疗仍需要进一步改进。
在表皮生长因子受体（Epidermal growth factor receptor，EGFR）突变的转移性或晚期NSCLC患者中，EGFR酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKIs）治疗已成其标准一线治疗。随着EGFR-TKIs在晚期NSCLC治疗中的成功促使一系列研究对靶向治疗模式在可手术切除的NSCLC患者（I-IIIA）辅助治疗领域的探索。BR19研究由于未筛选EGFR突变的人群而导致阴性结果；RADIANT虽然对EGFR突变进行了筛选，由于免疫组织化学和荧光原位杂交法（IHC/FISH）是一种低效的EGFR-TKIs有效的预测因子，最终也得到阴性结果；在RADIANT研究中，亚组分析发现EGFR突变的患者可能从厄洛替尼辅助治疗中更获益，提示了辅助靶向治疗的有效性可能。SELECT研究是首个精准筛选了EGFR突变阳性的NSCLC患者，也是首个报道了EGFR突变患者可能从辅助靶向中获益的前瞻性研究。
BR19、RADIANT 和 SELECT这三项研究结果的不同充分显示出靶向治疗时代靶向人群选择的重要性。SELECT虽然证实了辅助靶向治疗的有效性，但在没有随机对照研究的长期随访结果之前，仍难以确定EGFR-TKIs术后治疗能否使该类患者获益。ADJUVANT作为首个精准纳入EGFR突变的III期临床研究，探索了吉非替尼和长春瑞滨/顺铂辅助治疗在II-IIIA期伴EGFR突变阳性的NSCLC患者辅助治疗中的作用，发现吉非替尼组患者中位DFS较化疗组延长了10.7个月月（28.7月 vs. 18.0月，HR= 0.60；P =0.005）。ADJUVANT研究结果的发布开启了EGFR-TKIs在手术切除后NSCLC靶向辅助治疗的先河，使得EGFR-TKIs的适用范围从晚期拓展至术后辅助治疗领域。
奥希替尼作为第三代EGFR-TKI，AURA3和FLAURA研究证实了奥希替尼优于吉非替尼和厄洛替尼，及其在远处转移，尤其是降低脑部转移中的优异效果。优异的临床效果促使奥希替尼成为EGFR突变的晚期NSCLC一线治疗及EGFR TKI治疗进展后T790M突变晚期NSCLC的标准治疗。奥希替尼在晚期NSCLC中的出色表现，ADAURA研究应运而生，探索其在术后辅助治疗领域中的作用。
ADAURA研究是一项全球多中心、III期、双盲、随机对照临床试验，旨在评估奥希替尼辅助治疗在EGFR突变阳性的完全切除术后NSCLC患者（IB-IIIA）中的疗效和安全性。研究共纳入682名携带EGFR基因19Del/L858R突变的患者，研究并没有采用辅助靶向对比辅助化疗的研究设计，而且根据研究者评估后可使用或不使用辅助化疗之后再随机1:1比例分组。其中339名患者接受3年奥希替尼80mg qd治疗，343名患者接受安慰剂治疗。主要研究终点为研究者评估的II-IIIA期DFS，次要终点包括IB-IIIA期DFS、OS、健康相关生命质量（Health related quality of life，HRQoL）和安全性。
在2020年，由于压倒性疗效，ADAURA研究提前揭盲，宣布了DFS主要终点，该研究发表于2020年9月《新英格兰医学杂志》（NEJM）。研究结果显示，在II-IIIA期患者中，奥希替尼辅助治疗降低II-IIIA期EGFR突变NSCLC复发和死亡风险高达83%；在整体人群（IB-IIIA期）中，奥希替尼辅助治疗可以降低IB-IIIA期EGFR突变NSCLC复发和死亡风险高达80%。值得关注的是，在针对IB患者的亚组分析中发现，奥希替尼辅助治疗可以降低IB期EGFR突变NSCLC复发和死亡风险达61%。亚组分析结果表明，无论患者之前是否接受过辅助化疗，奥希替尼辅助治疗都能显著减少患者的疾病复发或死亡风险，并且在不同分期中均获得一致的临床益处。此外，奥希替尼可以降低82%的脑部复发转移和死亡风险，且安全性好。
2023年6月NEJM杂志发布最新的随访结果及长期生存结局研究结果。经过额外2年的随访，最新研究结果发现，奥希替尼辅助治疗可以降低II-IIIA期EGFR突变NSCLC复发和死亡风险77%，降低IB-IIIA期EGFR突变NSCLC复发和死亡风险73%，降低脑部复发转移和死亡风险64%，其临床获益与初始分析结果一致。在长期生存结局方面，II-IIIA期NSCLC患者中，奥希替尼组和安慰剂组的5年OS率分别为85%和73%，提示奥希替尼可以降低II-IIIA期EGFR突变NSCLC的死亡风险为51%。在全人群（IB-IIIA期）中，奥希替尼组和安慰剂组的5年OS率分别为88%和78%，提示奥希替尼可以降低IB-IIIA期EGFR突变NSCLC死亡风险也是51%。奥希替尼治疗使手术切除后EGFR突变NSCLC患者的5年生存率绝对值提高近10%，同时相对死亡风险降低了51%。这一显著的OS改善既有统计学意义，又具有临床实际意义，使其成为首个也是目前唯一在EGFR突变阳性NSCLC辅助治疗临床研究中，实现显著OS获益的EGFR-TKI。在安全性方面，延长随访后，ADAURA研究与之前的研究相一致，≥3级不良反应发生率较低。在接受奥希替尼辅助治疗的患者中，相对于对照组，其HRQoL没有临床上显著差异。
对于ADAURA研究，我们不禁出现了以下的思考：
一、持续的DFS获益以及OS获益：在过去的靶向辅助治疗研究中，DFS获益通常会随着时间推移减少，甚至消失，并未转化为OS的获益。然而，ADAURA研究显示奥希替尼能将这种DFS获益能够持续，最终转化为OS的获益。其可能得益于以下原因：1）治疗时间延长： 在ADAURA研究中，奥希替尼的使用时间为3年，相对于过去的研究中通常仅为2年的使用时间，这可能导致更显著的获益。2）辅助化疗的影响：在过去的研究中，辅助化疗通常与EGFR-TKI辅助治疗进行头对头的对照。然而，在ADAURA研究中，患者可以选择接受或不接受辅助化疗，这可能使得不适合辅助化疗的患者继续从奥希替尼治疗中获益。此外，化疗与靶向治疗的协同作用可能有助于减少获得性耐药的发生。事实上，在ADAURA试验中，相比未接受辅助化疗的患者（HR=0.23），接受了辅助化疗的患者的DFS获益似乎更显著（HR=0.16）。3）中枢神经系统转移的影响：奥希替尼能显著降低中枢神经系统复发风险，这可能部分解释了其在OS方面的获益。4）药物特性和机制： 奥希替尼对抗T790M突变和EGFR-TKI致敏突变的能力可能是其相对于一代EGFR-TKI的优势之一，从而进一步增强了抗肿瘤效果。5）DFS获益转化为OS获益的可能性：奥希替尼持续的DFS获益可能最终转化为OS的获益。在总体上，ADAURA研究的结果为EGFR突变NSCLC的术后治疗提供了新的方向和希望。尽管有多种因素可能影响疗效，但延长治疗时间、合理设计的研究方案以及药物特性等都可能在这一成功中起到了关键作用。然而，仍然需要进一步的研究来深入理解这些因素如何相互作用以及如何最大限度地提高患者的生存优势。
二、"去化疗"的可能性：ADAURA研究取得了惊人的突破，引发了我们对于术后EGFR突变NSCLC患者是否可以“去化疗”的思考。对于EGFR突变NSCLC患者，是否需要在术后进行化疗一直是一个备受争议的议题。然而，ADAURA研究揭示了一些有可能实现“去化疗”的迹象。具体而言，针对ADAURA研究总体人群的数据显示，无论患者之前是否接受过辅助化疗，奥希替尼辅助治疗均可显著降低疾病进展或死亡的风险。这意味着奥希替尼的疗效与既往是否接受过辅助化疗无关。因此，目前主要的临床指南均推荐将奥希替尼用于EGFR敏感突变阳性的IB-IIIB期NSCLC患者，无论其之前是否使用或适合接受含铂辅助化疗。值得注意的是，在ADAURA试验中，之前接受过辅助化疗的患者DFS获益更为显著，这引发了一个有待研究的问题，即将化疗与奥希替尼联合作为EGFR敏感突变阳性的IB-IIIB期NSCLC患者更佳的辅助治疗方法。未来的研究需要更深入地了解化疗在EGFR突变NSCLC患者术后治疗中的作用。此外，更精准地选择患者可能进一步改善奥希替尼的整体疗效，循环肿瘤DNA对术后分子残留疾病的检测可能有助于确定最有益的治疗对象。因此，在现阶段，对于术后EGFR突变NSCLC患者，我们或许可以根据患者的意愿、年龄和身体状况等来决定是单用靶向治疗还是靶向联合化疗作为辅助治疗的最佳选择。
三、奥希替尼的治疗时间：在关于奥希替尼作为辅助治疗的考量中，一个重要问题是其用药时间是否最为合适。在美国、欧洲和中国的指南以及药物说明书中，推荐奥希替尼辅助治疗的剂量为每日80mg，治疗应持续至疾病复发、无法耐受的毒性出现，或治疗达到3年。需要根据个体的安全性和耐受性进行剂量调整，如果需要减少剂量，剂量应调整至每日40mg，每日一次。尽管欧盟指南指出尚未就治疗持续时间超过3年进行研究，然而，奥希替尼的长时间治疗已经在DFS和OS方面带来了明显的获益。在考虑进一步延长治疗时间是否会带来更多益处时，一些其他癌症领域的研究也为我们提供了启示。例如，在高风险的胃肠道间质瘤中，伊马替尼辅助治疗三年相较于一年的方案显著改善了总生存。在乳腺癌的辅助治疗研究中，研究者也发现用药周期越长，获益越大。然而，在基因依赖的癌症中，最佳治疗持续时间仍然需要进一步明确。除了延长用药时间带来的治疗效果，我们还必须考虑长期用药可能引发的不良反应以及经济成本效益。尽管奥希替尼的毒性较低，但持续的低毒性也可能会对患者的生活质量产生影响。此外，对于接受3年奥希替尼辅助治疗的患者来说，他们愿意承受多大的治疗成本仍不清楚。从目前的数据来看，鉴于奥希替尼的良好安全性，越来越多的声音在强调经济成本效益。然而，关于奥希替尼辅助治疗的经济成本效益数据仍然不足。因此，我们需要在治疗时间确定方面综合考虑临床效果、不良反应、经济成本等多方面因素，以找到最佳平衡点。
四、辅助治疗中的EGFR-TKI药物选择：在IB-IIIA期EGFR突变的NSCLC患者术后完全切除后的辅助治疗中，奥希替尼是否可以被其他一代或二代EGFR-TKI药物替代，是一个值得关注的问题。当前针对EGFR突变NSCLC的辅助治疗研究在不同的指南中略有不同的建议，中国肿瘤学会指南（CSCO指南）针对不同分期的患者给出了多种药物的推荐，比如，对于II期NSCLC，推荐根治性手术且术后检测为EGFR敏感突变阳性患者，推荐术后奥希替尼或埃克替尼辅助治疗（I级推荐），对于可手术IIIA或IIIB（T3N2M0）,术后病理检测为EGFR敏感突变型的患者，推荐术后奥希替尼或埃克替尼辅助治疗（I级推荐），或吉非替尼或厄洛替尼辅助治疗（1B类，II级推荐）。而美国和欧洲的指南则仅推荐奥希替尼作为这类患者的辅助治疗，奥希替尼已经成为国际上被广泛接受的金标准。然而，在实际临床应用中，药物可及性、经济因素等也是重要的考虑因素，并非所有适应症的患者都能够获得奥希替尼，这可能导致在临床实践中需要根据不同情况指定相应的治疗策略。鉴于这种情况，对于一些患者，可能会考虑使用其他合适的EGFR-TKI药物作为替代。然而，药物的选择应该经过充分的临床评估和综合考虑，确保患者能够获得最适合他们情况的治疗。此外，我们也热切期待其他辅助EGFR-TKI药物的临床试验结果。随着科学研究的不断进展，可能会有更多的药物在未来被纳入到指南中作为可选的辅助治疗方案。这些试验结果将有助于更好地了解不同药物在辅助治疗中的效果和安全性，从而为临床医生和患者提供更多选择。
在未来的研究中，我们仍然面临许多值得探索的问题。首先，如何进一步优化奥希替尼的治疗方案将是一个重要的课题。这可能涉及到剂量调整、联合治疗策略以及治疗持续时间的最佳确定，以实现最大的疗效和最小的毒副作用。另外，需要更精准地识别那些能够从奥希替尼辅助治疗中获益的患者人群。这可能涉及到分子标志物的筛选、肿瘤特征的分析等，以便在临床实践中更准确地选择适合的患者进行治疗。关于奥希替尼的用药时间，目前推荐的是持续治疗至疾病复发或无法耐受的毒性或治疗达到3年。然而，是否存在更长时间的治疗能够带来更多的获益，还需要进一步研究来回答。类似地，少见EGFR突变患者是否能够从奥希替尼的治疗中获益，也需要更多的数据来支持。最后，是否有其他EGFR-TKI药物能够替代奥希替尼的位置，也是一个需要深入研究的问题。临床试验和实践经验的累积将有助于更好地了解不同药物在不同情况下的效果和安全性。综上所述，未来的研究将继续深入探讨这些问题，以便为临床医生和患者提供更精准、个体化的治疗策略。我们期待着这些问题的答案能够为肺癌患者的治疗带来更大的进步。
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