国家癌症中心/中国医学科学院肿瘤医院胸外科主治医师
北京协和医学院肿瘤学博士
主要从事胸部肿瘤微创外科治疗与生物标志物临床转化研究；
目前以第一作者（含并列）身份在Signal Transduct Target Ther，J Hematol Oncol，Int J Surg，Ebiomedicine等国际知名学术期刊发表SCI论文10余篇，累计总影响因子超过150分；申报、授权发明专利10余项，作为团队核心成员之一获得240万重大成果转化；
主持国家重点研发计划子课题、国自然青年项目、北自然面上项目、中央高校基本科研业务费及北京希望马拉松基金课题等5项，作为课题骨干参与多项国家级、省部级课题研究。
荣获博士研究生国家奖学金，北京协和医学院校长奖，北京市优秀毕业生，北京市青年托举人才等称号。
近几十年来，肺癌在全球范围内的患病率不断攀升，也是中国发病率最高、死亡人数最多的恶性肿瘤[1, 2]。非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）是最常见的肺癌病理类型，约占肺癌总数的85%，且其发病率也不断呈现上升趋势[3]。外科手术作为早期非小细胞肺癌的首选治疗方式之一[4, 5]，在保证根治的基础上，如何减少创伤，缩小切除范围，为患者保留更多的肺功能一直是胸外科的主旋律。
岁月又更迭，风貌展宏图
随着时间的推移，早期非小细胞肺癌的诊断和治疗方式不断革新。上世纪60年代， Cahan WG等报道了肺叶切除[6]，而1995年肺癌研究小组报告的一项随机试验结果更是确定了肺叶切除术作为早期非小细胞肺癌患者治疗的金标准[7]。在此后的几十年中，影像学检查和分期方法不断进步，早期非小细胞肺癌检出率越来越高；同时，外科技术和治疗理念不断进步，患者围手术期恢复更加顺利，对外科微创化提出了更高的要求。胸外科前辈们不断开拓创新，提出了包括解剖性部分肺叶切除术、肺段切除术和楔形切除术等在内的亚肺叶切除术。然而，对于早期非小细胞肺癌手术切除的选择一直是仁者见仁，智者见智，谁也无法确定什么类型的患者哪种手术切除能够使患者获益更高。直到不久前，国际医学顶级期刊《柳叶刀》刊登了JCOG0802研究的最终结果，早期周围型非小细胞肺癌的手术治疗指南有望被改写。
日本临床肿瘤协作组（Japan Clinical Oncology Group，JCOG）发起的JCOG0802是一项比较肺段切除术和肺叶切除术治疗早期周围型非小细胞肺癌的多中心、开放标签、III期、随机、对照、非劣效性临床试验[8]。在这个研究中，佐治久(Hisashi Saji)教授团队想知道，对于临床分期为IA期、直径≤2cm、肿瘤实性成分占比（consolidation-to-tumour ratio，CTR）>0.5的早期周围型非小细胞肺癌而言，肺段切除术是否非劣于，甚至优于肺叶切除术。
图一：JCOG0802研究患者纳入流程图
带着问题，2009年8月10日至2014年10月21日，共有70家中心的1319位患者接受了首次登记，后1106位患者最终纳入分析。研究结果显示：肺段组和肺叶组患者5年生存率分别为94.3%和91.1%（HR=0.663，95%CI：0.474-0.927，非劣性单侧P＜0.0001，优效性P=0.0082），肺段组优于肺叶组。肺段切除术在总生存上的优势更加明显，HR分别为0.597（95%CI:0.419-0.849）和0.574（95%CI:0.407-0.811）。5年无复发生存率（5-year recurrence free survival, RFS）方面分别为87.9%和88.0%（HR=0.998, 95%CI:0.753-1.323, P=0.9889），差异无统计学意义。两组患者术后1年第1秒最大呼吸容积（forced expiratory volume in the first second, FEV 1.0）的百分比差值为3.5%（P＜0.0001），差异有统计学意义，但没有达到预期10%的预定阈值。
图二：JCOG0802研究两组患者的5年总体生存率与5年无复发生存率
图三：JCOG0802研究主要终点亚组分析结果
总的来说，由于肺段切除术相比肺叶切除术在5年生存率上的优效性，且在肺功能保护上具有显著优势，因此肺段切除术应该成为早期周围型非小细胞肺癌（直径≤2cm、CTR>0.5）的标准术式。
欲穷千里目，更上一层楼
JCOG0802振奋人心的结果一经公布，在胸外科界立刻引起了广泛而激烈的讨论。该研究背后还有不少价值信息和争议点需要我们深入思考。
首先，JCOG0802研究与其他JCOG系列研究是什么关系？
日本学者为了探索早期非小细胞肺癌最佳手术方式，相继开展了一系列关于早期外周型肺癌多中心研究（JCOG系列研究），包括JCOG0201、JCOG0804、JCOG1211等。全面理解JCOG系列研究的设计思路和结果，对指导我们进行早期非小细胞肺癌患者术式选择具有重要意义。
图四：JCOG系列研究概况
其次，肺段切除术是否复发率更高？
尽管，肺段切除术同肺叶切除术相比，5年无复发生存率上没有显著差异，但其局部复发率明显高于肺叶切除术。同时，肺段切除组出现了切缘复发和支气管残端复发的情况，而肺叶切除组未出现这些问题。此外，肺段切除术后淋巴结复发的例数也比肺叶切除术多。从这一角度看，亚肺叶切除局部复发率较高的问题仍然是不可回避的。众所周知，不同中心的术者手术水平是存在一定差异的，尤其是肺段切除手术。不同术者是否严格把握手术适应症，是否按照术前三维重建进行精准的解剖学肺段切除，对术后复发是有显著影响的。因此，做好手术质控至关重要。
对于亚肺叶切除局部复发率高低的问题，2023年2月9日于《新英格兰》杂志发表的一项比较肺叶切除和亚肺叶切除治疗早期周围型非小细胞肺癌的多中心、非劣势的Ⅲ期临床试验（CALGB140503），给出了十足证据[9]。该研究纳入2007年6月至2017年3月的临床分期为T1aN0，且术中确认淋巴结阴性并接受手术切除的697名非小细胞肺癌患者，并被随机分配接受亚肺叶切除术（340例）或肺叶切除术（357例）。在340例接受亚肺叶切除的患者中，201例（59.1%）接受楔形切除，129例（37.9%）接受解剖性肺段切除。
中位随访7年后，亚肺叶切除术后的5年DFS为63.6%（95%CI 57.9-68.8），肺叶切除术后的DFS为64.1%（95%CI 58.5-69.0）。亚肺叶切除术后的5年OS为80.3%（95%CI：75.5-84.3），肺叶切除术后为78.9%（95%CI：74.1-82.9）。也就是说，亚肺叶切除术在DFS方面不劣于肺叶切除术（HR=1.01, 90%CI:0.83-1.24），且两组在OS方面也无明显差别（HR=0.95, 95%CI:0.72-1.26）。
图五：CALGB140503研究两组患者的无病生存期和总生存期
关于疾病复发，该研究在排除了10例手术后90天内死亡患者（亚肺叶切除组4例，肺叶切除组6例）后，687例患者可用于评估疾病复发（亚肺叶切除组336例，肺叶手术组351例）。对于总体复发，两组患者没有明显差异。其中，102名患者（30.4%）在亚肺叶切除术后复发，103名患者（29.3%）在肺叶切除术后复发。亚肺叶切除组45例（13.4%）患者局部复发，肺叶切除组35例（10.0%）局部复发。每组全身转移均超过50%。亚肺叶切除组和肺叶切除组的无复发生存期相似（疾病复发的风险比为1.05；95%CI 0.80-1.39）；5年无复发生存率分别为70.2%，71.2% 。共记录到101例与肺癌相关的死亡，以及93例其他原因导致的死亡，两组患者中肺癌和其他死因的累积死亡率相似。另外，分别有60名（17.9%）接受亚肺叶切除术的患者和52名（14.8%）接受肺叶切除术的患者发生了新的原发肺癌。
此外，该研究还证明了规范术中淋巴结分期的楔形切除或肺段切除的潜在优势，以及亚肺叶切除在肺功能保护方面的优越性。虽然在肺功能的保留方面，亚肺叶切除明显优于肺叶切除，但是Altorki教授认为肺功能的提升程度不一定会带来显著的临床获益。
综上，CALGB140503研究一定程度上消除了我们对于JCOG0802研究中亚肺叶切除可能存在的复发率升高问题的疑虑，并提升了亚肺叶切除在早期非小细胞肺癌患者中推广开展的证据等级。
图六： CALGB140503研究两组患者的无复发生存期
第三，基于术前影像指导手术策略的时代是否已经到来？术中冰冻病理的地位是否被取代？
时至今日，术中冰冻病理结果仍然指导胸外科医生进行肺切除手术最重要的参考证据之一。尽管JCOG系列研究和CALGB140503研究对术前影像结果指导手术切除策略的重要性已经给出了足够强的证据，但胸外科医师们仍然在试探的边缘游走，术中冰冻病理的地位被彻底取代仍为时过早。与其讨论谁能“称霸武林”，不如打好术前影像与术中病理的组合拳，可能对指导手术策略选择更加具有应用价值。
最后，基于高质量临床研究的结果如何外推到临床实践中？
对于JCOG0802的研究结果如何外推到临床应用中也是胸外科专家们一直探讨的热点。我们知道，前瞻性随机对照研究是在特定环境及特定人群中开展的效力研究，具有较高内部效度。但因随机对照研究受试人群高度均一化，干预措施相对单一，脱离真实临床实践场景，其结果的外推性往往容易受到质疑，难以进行临床效果分析，更无法对近年倡导的个体化医疗提供指导。而真实世界研究因其根植于真实的临床实践，具有外部效度高、无需严格设定、研究易于开展等优势，愈发受到研究者重视。近日，一项基于美国国家癌症数据库(National Cancer Database, NCDB)的真实世界研究在线发表于心胸血管外科知名杂志JTCVS上，以确定JCOG0802研究结果的外推效力[10]。结果显示，在符合纳入标准的23286名NCDB患者中，21889名（94.0%）接受了肺叶切除术，1397名（6.0%）患者接受了肺段切除术。无论是在整个队列，还是按肿瘤分级或组织学亚型进行的亚组分析中，肺段切除术与肺叶切除术之间的OS没有显著差异。因此，在临床实践中还应该具体问题具体分析，如何针对患者的自身特点进行个体化精准治疗才是我们更应该思考的问题。
图七： 基于NCBD数据库的真实世界研究结果
科技迅猛发展，知识不断迭代，曾被奉为金科玉律的传统观念也许一夜之间就会消失在时代浪潮中。以肺段切除为代表的亚肺叶切除术，是否会成为早期非小细胞肺癌的主流治疗或者金标准，尚无法给出定论。然而，肺段切除代表的“更加微创、更加精准、高生活质量”必将是未来的大势所趋。面对复杂多变的临床实践，我们需要选择更具代表性的优势人群，采取个体化治疗，做到不困于物，不乱于心，择优而选。
1. Siegel, R.L., et al., Cancer Statistics, 2021. CA Cancer J Clin, 2021. 71(1): p. 7-33.
2. Gao, S., et al., Lung Cancer in People's Republic of China. J Thorac Oncol, 2020. 15(10): p. 1567-1576.
3. Sung, H., et al., Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries. CA Cancer J Clin, 2021. 71(3): p. 209-249.
4. Yotsukura, M., et al., Long-Term Prognosis of Patients With Resected Adenocarcinoma In Situ and Minimally Invasive Adenocarcinoma of the Lung. J Thorac Oncol, 2021. 16(8): p. 1312-1320.
5. Zhang, Y., et al., Surgery for pre- and minimally invasive lung adenocarcinoma. J Thorac Cardiovasc Surg, 2022. 163(2): p. 456-464.
6. Cahan, W.G., Radical lobectomy. J Thorac Cardiovasc Surg, 1960. 39: p. 555-72.
7. Ginsberg, R.J. and L.V. Rubinstein, Randomized trial of lobectomy versus limited resection for T1 N0 non-small cell lung cancer. Lung Cancer Study Group. Ann Thorac Surg, 1995. 60(3): p. 615-22; discussion 622-3.
8. Altorki, N., et al., Lobar or Sublobar Resection for Peripheral Stage IA Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med, 2023. 388(6): p. 489-498.
9. Su, H., et al., Procedure-specific prognostic impact of micropapillary subtype may guide resection strategy in small-sized lung adenocarcinomas: a multicenter study. Ther Adv Med Oncol, 2020. 12: p. 1758835920937893.
10. Potter, A.L., et al., Segmentectomy versus Lobectomy in the United States. J Thorac Cardiovasc Surg, 2023.
苏公网安备 32059002004080号
