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【35under35】王惊华医生：合并乙肝的急性淋巴细胞白血病病人的CAR-T治疗思考与实践

2023年08月22日

作者：王惊华

医院：广东省人民医院

王惊华

主治医师、硕士生导师

广东省人民医院血液科
主要从事血液肿瘤的基础与转化研究
主持国家自然科学基金等各级课题5项，申获国家发明专利2项 ·
至今已发表SCI论文30余篇，30分以上1篇，10分以上7篇，累计总影响因子220+，其中第一/通讯作者 26篇，包括：J Hematol Oncol，Gut，EClinicalMedicine，Eur J Cancer，Acta Biomater，Aging Dis， Mov Disord，Stem Cell Res Ther，Cancer等杂志，近5年单篇最高引用次数141次，研究成果被BMJ、 Blood等杂志正面引用
曾多次受邀参加EHA（欧洲血液学协会年会）等国际会议并做会议展示
参与编写人民卫生出版社《肿瘤学》第5版教材
广东省人民医院“青苗人才”项目获得者
广东省精准应用学会精准血液病分会委员
广东省医疗安全协会血液病学分会委员
广州抗癌协会罕见肿瘤专委会委员

1. 提出问题——治疗现状
急性白血病是致死性很高的疾病，在世界范围和我国均居恶性肿瘤的前十位^[1,2]。尽管在联合化疗、放疗、靶向治疗和造血干细胞移植治疗的多治疗手段下，多数患者仍未能获得根治。近年来，嵌合抗原受体修饰T（CAR-T）细胞技术在血液系统肿瘤的治疗中取得了巨大突破，目前已有四款CD19的CAR-T产品获得美国FDA批准上市。
然而，由于担心病毒重新激活，伴有活动性乙型肝炎病毒（HBV）感染的患者通常被排除在CAR-T治疗的临床试验之外。HBV感染是亚洲和西太平洋国家的一种高发疾病，估计患病率高达8.83%，因此，现实中预计接受细胞治疗的HBV感染患者数量众多。但即使是HBV感染已消退的患者，也被认为可能在CAR-T细胞治疗期间经历HBV再激活，病毒再激活可能进一步诱发暴发性肝炎。目前，关于CAR-T细胞治疗合并HBV感染的急性淋巴细胞白血病（ALL）患者的安全性和有效性的报道仍然有限。

2. 解决问题——科学研究
为了明确CAR-T细胞治疗对HBV感染者的影响，我们从临床和基础两方面进行了探索研究。
2.1 临床研究
我们中心一直在进行一项研究CAR-T细胞治疗复发/难治性B-ALL的临床试验。我们回顾性分析了其中3例B-ALL患者并发HBV感染的情况。在CAR-T细胞治疗前，这3例患者乙型肝炎表面抗原（HBsAg）均呈血清学阳性，HBV DNA水平在患者1中升高（1800 IU/mL），在其他2名患者中检测不到（<10IU/mL），同时，患者1的血清丙氨酸氨基转移酶（ALT）和天冬氨酸氨基转移酶（AST）的水平持续高于正常上限值2到3倍，其他2名患者转氨酶在正常范围。所有患者每天口服抗乙肝病毒药，以控制HBV的复制和复发。这些患者均接受了CAR-T细胞的分剂量输注（总共5×10⁵个细胞/kg）。
HBV方面：在随后的随访中，3名患者均未出现HBV再激活，且患者1在CAR-T细胞治疗3个月后，HBV DNA水平降至并保持在检测不到的水平，直到因复发性ALL进展而死亡。关于血清ALT和AST，患者2和3在前半个月显示出一个小峰值，之后下降到稳定的低水平，患者1的转氨酶没有明显升高。
疗效方面：这3名患者在接受CAR-T HBV+细胞输注后均实现了完全缓解（CR），并且是最小残留疾病（MRD）阴性，这表明来自HBV感染患者的CAR-T细胞也表现出强大的抗肿瘤潜力。
并发症方面：患者2发生4级细胞因子释放综合征（CRS），另外2名发生2级或3级CRS，经治疗后所有患者均从CRS中康复，且未患CAR相关脑病综合征（CRES）或移植物抗宿主病。
2.2基础研究
为了进一步探讨HBV对制备的CAR-T细胞抗肿瘤效力的影响，我们进行了体外和体内实验。我们分别分离了患有或不患有HBV感染的ALL患者的外周血单个核细胞，以制备CD19 CAR-T细胞，在转导效率相等的情况下，HBV+和HBV-的CAR-T细胞表现出相似的扩增趋势，并呈现出相似的CD4与CD8 T细胞比率。体外细胞杀伤实验结果显示，HBV+和HBV- CAR-T细胞的细胞毒性作用相当。我们随后使用NCG小鼠注射NAML6细胞建立了异种移植物ALL模型，进行CAR-T细胞治疗实验，结果显示，HBV+和HBV- CAR-T细胞治疗组表现出几乎相等的生存优势，且IL-6的表达水平也同样增加。

3. 总结问题——临床转化
CAR-T疗法给尤其复发/难治性ALL患者带来了治愈的希望，而免疫治疗相关HBV再激活仍是肝脏相关发病率和死亡率的主要原因^[3]，HBV再激活后续的乙肝暴发可能让抗肿瘤治疗千里之堤溃于蚁穴，我国是乙肝大国，因此HBV患者是否能接受CAR-T细胞治疗是临床迫切需要解决的现实问题。
查阅文献，发现免疫治疗对HBV患者的影响报道不一。Annals of Oncology（IF=52）2021年发表的一篇Meta分析总结了免疫治疗在不符合临床试验条件的患者中的有效性和安全性数据，其中就包括了合并HBV感染的患者。数据表明，在合并HBV感染的人群中，免疫检查点抑制剂的抗肿瘤活性和安全性与在非感染患者中相似^[4]。在一项针对HBV感染恢复期接受CAR-T细胞治疗的患者的研究中，发现未进行抗病毒预防的人群有发展为HBV再激活的风险^[5]。在最新发表的一项BCMA CAR-T治疗复发/难治性多发性骨髓瘤的回顾性研究中，发现CAR-T细胞治疗后患者的肝功能、CAR-T细胞扩增、细胞因子水平、CRS分级在不同的HBV血清学状态下没有差异。并且，慢性HBV感染或已控制的HBV感染不会影响临床疗效、无进展生存期（PFS）或总生存期（OS）^[6]。之前的一项针对合并慢性HBV感染的复发/难治性弥漫大B细胞淋巴瘤（r/r DLBCL）患者的临床研究显示，CD19 CAR-T细胞治疗有引起HBV再激活的风险，尤其是在HBeAg阳性患者中^[7]。而最新的一项研究又颠覆了这一结论，认为CAR-T细胞治疗可以安全地用于r/r DLBCL合并HBV感染^[8]。我们中心通过对CD19 CAR-T细胞治疗合并HBV的ALL患者的回顾性研究发现，CAR-T细胞治疗在多数情况下并不一定会导致HBV再激活或暴发性肝炎，且HBV感染不会损害CAR-T细胞在体内外的抗肿瘤功效。
总的来说，我们认为HBV感染不应成为接受CAR-T细胞治疗的障碍。当然，对于合并HBV感染的肿瘤患者，应进行多学科的、个体化的决策，就免疫治疗潜在的风险和益处与患者进行充分沟通。同时，充分的抗病毒预防、密切监测HBV-DNA水平及肝功能对于预防这些患者的HBV再激活是至关重要的。

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参考文献

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[8] Kong D, Ping N, Gao X, et al. Efficacy and safety of chimeric antigen receptor T cell therapy in relapsed/refractory diffuse large B-cell lymphoma with different HBV status: a retrospective study from a single center[J]. Front Immunol. 2023;14:1200748. Published 2023 May 24. Doi:10.3389/fimmu.2023.1200748