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【35under35】王言焱医生：探索“新辅助治疗-手术-辅助治疗”模式降低肝癌复发率

2023年08月22日

作者：王言焱

医院：北京大学肿瘤医院

王言焱

肝胆胰外一科

北京大学肿瘤医院肝胆胰外一科
北京癌症防治学会肝癌外科治疗专业委员会委员
主要从事原发性肝癌和结肠癌肝转移的基础与临床研究。以第一作者在Annals of Surgery (IF: 12.9), British Journal of Surgery等杂志发表SCI论著10余篇。单篇论文最高他引次数200+。British Journal of Surgery, International Journal of Surgery等杂志审稿人。

在临床实践中，我们经常会碰到一些尚未解决或需要改进的临床问题，涉及疾病的病因、诊断、治疗、预后等各个方面。发现临床问题后，我们首先要将其转化成为一个可以进行探索和研究的科学问题；然后进行研究设计并开展探索性研究。一旦这些探索性研究发现了具有潜在临床应用价值的科研成果，就需要将其转化为实际的临床应用。通过与科研人员、相关企业机构进行密切合作，在规范的临床试验中验证这些科研成果的可行性和有效性。经过多个临床阶段的验证，如果科研成果证明是安全有效的，并得到监管机构的批准，那么就可以被纳入临床指南，回归到临床实践，为患者提供更好的医疗服务。因此，只有基于临床需求的探索性科研，才能解决临床实际问题，满足临床上未被满足的需求。本文将以如何降低肝细胞癌（肝癌）术后复发率为例，进行论述。

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图1. 临床科研：源于临床，回归临床

肝癌术后的高复发率是导致患者术后远期生存不佳的主要因素。如何降低肝癌术后的复发，是目前临床亟待解决的问题。肝癌术后的复发包括早期复发和晚期复发。术后2年内发生的复发为早期复发，2年以后的复发为晚期复发。早期复发的肝癌通常认为是单克隆起源，多源于术前的肿瘤微转移；晚期复发的肝癌主要为多克隆起源，多源于肝病背景下的新生肿瘤。由于80%以上的肝癌复发为早期复发，因此，控制肝癌术后的早期复发为重中之重。
由于我国肝癌的主要病因是慢性乙肝病毒感染，所以控制晚期复发主要是针对病因的抗病毒治疗。对于降低早期复发率，目前的策略包括术中控制手术质量、术后辅助治疗和正在探索中的术前新辅助治疗，主要针对的是存在高危复发因素的人群。肝癌的高危复发因素包括肿瘤多发、肿瘤直径＞5 cm、肿瘤低分化（Edmondson Ⅲ-Ⅳ级）、微血管侵犯（MVI）或大血管侵犯、淋巴结转移、术后甲胎蛋白持续异常等。在术中通过外科学减少复发方面，目前已经做到极致，包括R0切除基础上的宽切缘理念和解剖性肝切除。在术后辅助治疗方面，目前尚无公认的有效预防肝癌复发的治疗方案。我国学者研究的数据表明：术后辅助经动脉化疗栓塞（TACE）或肝动脉灌注化疗（HAIC）可以降低高危复发人群的复发率并延长生存。
近年来，随着肝癌系统治疗有效率的提高，越来越多的研究开始探索系统治疗在肝癌的术后辅助治疗中的作用。2023年美国癌症研究协会（AACR）年会公布了IMbrave 050研究的中期结果（图2），这是首个肝癌术后辅助治疗获得阳性结果的全球III期研究。

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图2. IMbrave050研究主要结果

与主动监测相比，阿替丽珠单抗联合贝伐珠单抗（T+A方案）辅助治疗手术切除或消融后疾病高复发风险的肝癌患者可以显著改善无复发生存期（RFS）；HR=0.72 (95%CI 0.56-0.93)，P=0.012，达到主要研究终点。国内多中心的CHANCE001研究表明，TACE联合靶免治疗中晚期肝癌优于TACE。而在IMbrave050研究的亚组分析中，术后有辅助TACE的人群，T+A不改善RFS。提示在术后辅助治疗中，TACE和T+A治疗，“1+1”不大于“1”，选择其中一个就可以。此外，亚组分析中，肿瘤直径≤5cm（CNLC-Ia期）的肝癌也不能从T+A辅助治疗获益，这可能与Ia期患者整体预后较好有关。
越来越多的研究提示，术前免疫治疗比术后免疫治疗可以发挥更好的手术协同作用。这主要是由于术前内源性肿瘤抗原水平较高，新辅助免疫治疗可以激活更多的肿瘤特异性CD8+T细胞，产生更强的免疫反应。因此，IMbrave050研究的成功，为探索T+A方案在肝癌新辅助治疗中的作用奠定了基础。
由于T+A治疗的ORR是30%，也就意味着IMbrave 050研究中只有三分之一的患者能从术后辅助T+A治疗真正获益。如果先行T+A新辅助治疗，有效的患者术后继续行T+A辅助治疗，无效的患者术后改行辅助TACE治疗。这种“新辅助治疗-手术-辅助治疗”的模式，不仅减少了T+A无效患者的不必要治疗，也有望进一步改善肝癌患者的RFS和远期生存。在结肠癌的治疗中，已证实“新辅助化疗-手术-化疗”比单纯术后化疗可以更好地改善患者生存。

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图3. 探索T+A方案新辅助治疗肝癌的研究设计

为探索T+A方案新辅助治疗在降低肝癌术后复发率方面的作用，拟设计一个前瞻性、随机对照的II期研究（图3）。纳入80例CNLC Ib-IIIa期的可切除肝癌患者，并随机分成两组。新辅助治疗组先行T+A治疗3周期，再行手术切除，根据术前T+A治疗的疗效决定术后行T+A治疗或TACE。对照组直接行手术切除，术后行T+A治疗。由于CNLC-Ia期的肝癌不能从T+A辅助治疗获益，因此本研究仅纳入Ib-IIIa期的患者，Ib-IIIa期患者均属于高危复发人群。主要研究终点为RFS和OS。计划1年完成入组，随访2年观察RFS。若II研究结果提示T+A新辅助治疗组的RFS更优，将考虑设计开展III期研究进一步验证。若III研究结果成功，将改变目前肝癌的诊疗指南，指导临床实践，让更多的肝癌患者受益。
本文通过以降低肝癌术后复发率为例，探讨了如何通过探索性科研最终使科研成果回归临床，满足临床需求的方法。发现临床问题，我们首先要有意识将其转化成一个值得研究的科学问题。通过严谨的研究设计和探索性研究，获得初步的研究成果。再经过多阶段的临床试验验证，最终将研究成果推广到临床实践，真正满足患者的需求。

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