广东省人民医院 乳腺科
医学博士
广东省基层医药学会乳腺癌专业委员会委员
擅长乳腺肿瘤微创手术，年手术量愈2000例主持国家自然科学基金1项，省市级基金3项，以第一作者发表SCI文章10篇，获发明专利一项曾获2018年Chicago Sister Cities International Medical Initiative Award，并赴美国芝加哥Northwestern大学Feinberg医学院学习。
2017年 ATW-golden abstract award
擅长处理乳腺癌疑难案例，广东省人民医院廖宁教授周三见国际会诊项目骨干，每周为NCCN指南乳腺癌专家委员会主席Gradishar教授担任同声传译。
目前新辅助化疗是早期高危三阴性乳腺癌（TNBC）的标准治疗，其短期目标是病理完全缓解（pCR），以达到延长无事件生存期（EFS）和总生存期。此外，对于未行新辅助治疗的患者，在辅助治疗中使用以蒽环类和紫杉为基础的化疗方案是高危TNBC的标准。新辅助和辅助治疗的长期目标是防止疾病复发。但TNBC较其他乳腺癌亚型的总生存仍然较短，II或III期患者的5年无病生存率约71%，总生存率约77%。
2022年2月，KEYNOTE-522研究在《新英格兰医学杂志》报告了第四次期中分析结果。该研究在1174例既往未经治疗的II期或III期TNBC患者中在新辅助化疗（卡铂和紫杉醇，序贯多柔比星/表柔比星和环磷酰胺）基础上加用帕博利珠单抗(n=784)与安慰剂(n=390)，术后完成1年的帕博利珠单抗或安慰剂治疗。与接受安慰剂治疗的患者相比，接受帕博利珠单抗治疗的患者的EFS更优。
根据KEYNOTE-522的定义，在新辅助治疗背景下在化疗基础上加用帕博利珠单抗，然后继续辅助治疗是高危TNBC患者的标准治疗。然而，当帕博利珠单抗纳入辅助治疗临床实践中可能遇到的一些问题——需要考虑后续药物配伍、“升阶梯”和“降阶梯”。本文结合2023 St.Gallen国际乳腺癌大会（SGBCC）对免疫检查点抑制剂在三阴性乳腺癌辅助治疗的热点问题讨论进行总结。
热点问题一：在新辅助化疗联合帕博利珠单抗治疗后获得病理完全缓解的患者中，是否应继续使用帕博利珠单抗？
KEYNOTE-522研究不需要考虑新辅助治疗的pCR，则计划在手术后的辅助治疗继续使用帕博利珠单抗9个周期（27周）。新辅助阶段已经使用免疫检查点抑制剂，针对不同的肿瘤退缩效果，如何制定后续免疫检查点抑制剂的使用策略？如严格遵循KEYNOTE-522，则支持在所有患者的辅助治疗背景下继续使用帕博利珠单抗。
2023 St.Gallen的投票环节，与会专家围绕KEYNOTE-522研究中帕博利珠单抗辅助治疗方案展开讨论。58.49%的专家同意在pCR患者中继续使用使用帕博利珠单抗（图1）。因此在目前的证据下，大部分专家支持新辅助阶段按照KEYNOTE-522治疗的患者，在辅助治疗继续使用帕博利珠单抗。
图1. KEYNOTE-522新辅助方案达到pCR的患者是否需要帕博利珠单抗辅助治疗？
但从另一个角度考虑，pCR是一种筛选结局更有利且可能不需要额外全身治疗患者的非常有效的工具。对于个体化治疗，在适当的时候，不继续使用帕博利珠单抗也是一种降阶梯的方式。如果患者可以达到无药生存，也不失为一种价值。因此，即使有临床研究支持，仍有32.08%专家反对在pCR患者中继续使用免疫治疗。对治疗的应答就是一种生物标记物，虽然目前看来这远远不够，但根据新辅助的治疗情况来决定辅助治疗的策略，在各种研究里都是标准，并体现了新辅助治疗的价值。在II 期GeparNuevo研究中，在新辅助蒽环类药物联合紫杉烷为基础的化疗上加用度伐利尤单抗（无辅助治疗期）产生的3年DFS（85% vs. 77%，HR 0.48，95% CI 0.24–0.97）获益与在KEYNOTE-522研究的总体人群中观察到的结果相当。在辅助阶段使用帕博利珠单抗，能否带来获益？因此，为了阐明关于帕博利珠单抗辅助治疗的作用，Optimice-pCR研究使新辅助化疗联合免疫治疗后达到pCR的TNBC患者随机接受帕博利珠单抗辅助治疗27周或观察，该研究正在进行中。因此，我们仍需要等待解决本问题的研究数据。
热点问题二：在基于帕博利珠单抗的新辅助治疗未获得pCR的患者中，卡培他滨辅助治疗是否应与帕博利珠单抗联合给药？
新辅助化疗后有残留病灶的TNBC患者目前在CREATE-X研究显示接受卡培他滨辅助化疗能获得生存率改善。应该注意的是，KEYNOTE-522研究在卡培他滨成为TNBC标准辅助治疗之前开始招募，纳入研究的患者如果在手术时有残留病灶，在辅助治疗阶段并不允许使用卡培他滨。因此这个问题存在适应症重叠，无法用临床研究解释。因此，目前，有残留病灶患者辅助治疗方案的选择有以下几种可能：
1）继续接受帕博利珠单抗单药治疗；
2）转换为卡培他滨单药治疗；
3）卡培他滨联合帕博利珠单抗治疗；
4）序贯给予卡培他滨和帕博利珠单抗。
然而，残留病灶患者中帕博利珠单抗组的3年EFS率仅为67.4%，表明仍需要针对该人群寻求更好的治疗策略。此外，残留病灶体积较大的患者，即残留癌症负荷（RCB）评分为3分，值得特别关注。KEYNOTE-522研究的亚组分析显示，RCB-3类别中一小组患者的结局较差，安慰剂组和帕博利珠单抗组的3年EFS率分别为34.6%和26.2%。因此，对于新辅助化疗-免疫治疗后残留病灶的患者，尽管联合治疗缺乏支持性疗效数据，但可以考虑在帕博利珠单抗基础上加用卡培他滨。在两项卡培他滨联合帕博利珠单抗治疗转移性乳腺癌患者的II期研究中，毒性可管可控，观察到的最常见的不良事件与卡培他滨单药治疗一致，包括手足综合征、疲乏和胃肠道症状。
因此，复发高危患者同时或序贯给予卡培他滨是合理的。但这种联合用药的长期安全性尚不清楚。
热点问题三：对于新辅助化疗后有残留病灶的TNBC患者，在使用帕博利珠单抗治疗gBRCA1/2m携带者时，是否应该加用奥拉帕利？
约10% TNBC患者携带胚系BRCA1或BRCA2突变。根据OlympiA研究，在高危早期HER2阴性乳腺癌gBRCA1m和/或gBRCA2m携带者的标准治疗基础上加用PARP抑制剂奥拉帕利辅助治疗1年，患者的3年无侵袭性疾病生存率显著改善（iDFS；85.9% vs. 77.1%，HR 0.58，P < .001）和远期DFS显著提高（87.5% vs. 80.4%, P < .001）。KEYNOTE-522未检测gBRCA1m和gBRCA2m，不允许使用奥拉帕尼。因此这个问题存在适应症重叠，同样无法用现有临床研究解释。2023 St.Gallen的投票环节对此热点问题作出讨论；一例2期TNBC，淋巴结阳性，携带BRCA1突变，患者在KEYNOTE-522新辅助治疗后，未达到pCR，辅助治疗在帕博利珠单抗基础上的强化治疗选项：62%专家支持联合使用奥拉帕利，24%专家支持续贯使用奥拉帕利和卡培他滨，仅有2%专家支持使用卡培他滨。因此，大部分专家支持此组高危患者可考虑同时或序贯使用帕博利珠单抗和奥拉帕利辅助治疗。
如果接受KEYNOTE-522方案治疗后缩瘤效果不佳，且发现了BRCA1/2靶点，我们有理由在辅助治疗阶段根据靶向治疗通路“升阶梯”。尽管到目前为止尚未在这种情况下研究帕博利珠单抗联合奥拉帕尼辅助治疗，但它是一种有吸引力的选择。临床前数据表明，免疫检查点抑制剂和PARP抑制剂之间可能通过激活cGAS/STING通路发挥协同作用。该通路介导T细胞募集，这对PARP抑制剂抗肿瘤活性尤为重要。在BRCA突变的TNBC模型中，PD-L1的阻断导致cGAS/STING通路的激活增强。目前许多研究正在进行中，以评价免疫检查点抑制剂联合PARP抑制剂治疗不同BRCA1/2相关恶性肿瘤。但目前尚不清楚这些联合治疗的长期安全性，因此在临床实践中应权衡联合治疗的相对风险和获益。
图2. 43岁2期TNBC，LN+，在KEYNOTE-522治疗后未达到pCR，在辅助治疗中除了帕博利珠单抗，还应该接受什么治疗？1.卡培他滨 2.奥拉帕利 3. 以上两项，续贯给药 4. 弃权。
热点问题四：如果新辅助治疗阶段未使用帕博利珠单抗的情况下，新辅助化疗后疾病残留的患者中是否可以使用帕博利珠单抗辅助治疗？
此处让我们值得思考的问题是：免疫检查点抑制剂，在新辅助阶段还是辅助阶段，在哪个时间点使用，能使疗效最大化？KEYNOTE-522彻底改变了新辅助治疗的策略，但在临床实践中，仍有部分TNBC患者未接受新辅助治疗。对于这些高危的病人，是否需要加用帕博利珠单抗？帕博利珠在新辅助治疗阶段的应答非常好，并得到广泛的认可。然而，目前尚无数据支持在未接受帕博利珠单抗新辅助治疗的患者中辅助使用帕博利珠单抗。在2023 St Gallen会议中，62%专家对这个问题投反对票，这仍是亟待解决的临床问题。
令我们困惑的是：在术后再进行免疫治疗，在无瘤状态下缺少了免疫微环境，辅助治疗能否获得与新辅助治疗相近的获益？因此，多项免疫治疗在TNBC辅助治疗研究也正在进行：
· A-Brave（NCT02926196）
· IMpassion030（NCT03498716）
· SWOG S1418/BR006（NCT02954874）
让我们担心的是，如前所述，一些仅在新辅助治疗阶段使用免疫治疗的研究，如果能达到与KENOTE-522相似的疗效，能初步证明治疗的获益主要来源于新辅助治疗，仅在新辅助治疗使用免疫治疗就足够了。可能会对免疫治疗在TNBC辅助治疗研究造成一定的负面影响。
同时，值得我们关注的是，在把握好新辅助治疗的适应症的前提上，如何让更多高危的三阴性乳腺癌患者接受新辅助治疗。
图3. 45岁，LN+、2期TNBC术后，辅助化疗是否需要联合帕博利珠单抗？
总结：免疫治疗中一个困惑是如何找到最大获益人群并避免过度治疗或治疗不足。免疫联合化疗的最佳时机仍然是个悬而未决的问题。TNBC患者辅助治疗的选择仍然难以捉摸，但不可避免。TNBC的探索之路仍在继续，对TNBC精准分型，以期找到最佳治疗方案及最佳获益人群，仍是未来的重要探索方向。
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