山东省肿瘤医院 乳腺内科
中国临床肿瘤学会(CSCO)会员
主要从事乳腺癌的内科诊治及转化研究
至今以第一作者或共同一作在NEJM/BCRT/JHO/Biomarker Research等杂志发表SCI论文11篇，10分以上5篇，总累计影响因子200+。
主持山东省“泰山学者青年专家”项目1项，山东省自然科学基金1项，山东省肿瘤医院“启航计划”1项，多项研究成果在ASCO/ESMO-BC/CCO等国内、外会议展示。
乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，也是女性癌症相关死亡的主要原因，严重的威胁着女性健康。三阴性乳腺癌（triple negative breast cancer，TNBC）作为最具侵袭性的乳腺癌亚型，占乳腺癌的15~ 20%，且预后更差[1]。与乳腺癌激素受体阳性亚型和表皮生长因子受体2 (HER2)阳性亚型相比，在可手术的乳腺癌患者中，TNBC更容易、更早期发生复发、转移；在不能手术的IV期乳腺癌患者中，TNBC的生存期更短、死亡率更高[2]。本文对近期晚期三阴性乳腺癌在临床免疫治疗中的最新进展进行回顾梳理。
IMpassion系列研究--阿替利珠单抗
IMpassion130研究（NCT02425891）[3]是一项随机、安慰剂对照、双盲的多中心Ⅲ期临床研究，共计入组902例未经治疗的局部晚期或转移性TNBC患者（入组时间2015年6月23日至2017年5月24日）。研究按1:1随机分配至：阿替利珠单抗＋白蛋白结合型紫杉醇组（试验组451例）或安慰剂+白蛋白结合型紫杉醇组（对照组451例），治疗至疾病进展或无法耐受的药物毒性。分层因素包括：是否接受紫杉类新辅助或辅助治疗、入组时肝转移与否、PD-L1表达阳性/阴性。主要研究终点为无进展生存期（progression free survival，PFS，ITT人群和PD-L1阳性亚组）和总生存期（overall survival，OS，ITT人群；若结果显著则对PD-L1阳性亚组进行检验）。在第二次中期分析中（数据截止日期为2019年1月2日），阿替利珠单抗组的中位随访时间为18.5个月（IQR为9.6~ 22.8个月），安慰剂组的中位随访时间为17.5个月（IQR为8.4~22.4个月）。ITT人群的的中位总生存期为：阿替利珠单抗组21.0个月（95% CI 19.0 ~ 22.6个月），安慰剂组18.7个月（16.9 ~ 20.3个月）（风险比[HR]=0.86，95% CI 0.72 ~ 0.02, p= 0.078）。最常见的3/4级不良事件是中性粒细胞减少（阿替利珠单抗组38/453例[8%]；安慰剂组36/437例[8%]）、周围神经病变（25例[6%]对12例[3%]）、和疲乏（17例[4%]对15例[3%]）。与治疗相关的死亡事件也有发生，阿替利珠单抗组2例（1%；1例与阿替利珠单抗相关的自身免疫性肝炎相关；另1例与白蛋白紫杉醇相关的脓毒性休克相关），安慰剂组有1例（1%）患者发生肝衰竭。
IMpassion131与IMpassion130联合的化疗药物不同，IMpassion130是阿替利珠单抗与白蛋白结合型紫杉醇联用，而IMpassion131联合普通紫杉醇。IMpassion131研究（NCT03125902）[4]作为一项双盲、安慰剂对照、随机III期临床试验，共计纳入651例患者。研究按2:1随机分配至：阿替利珠单抗＋紫杉醇组（试验组431例）或安慰剂+紫杉醇组（对照组220例），治疗至疾病进展或无法耐受的药物毒性。主要研究终点是研究者评估的PFS，在PD-L1阳性（免疫细胞表达1%，VENTANA PD-L1 SP142）人群中和ITT人群中进行分析。次要研究终点是OS。分层因素包括：PD-L1表达阳性/阴性、既往是否接受过紫杉类药物治疗、肝转移是/否。最初的分析显示，在PD-L1阳性人群中，阿替利珠单抗+紫杉醇组较安慰剂组，未改善患者PFS（HR=0.82, 95%CI=0.60~ 1.12）；阿替利珠单抗组的中位PFS为6.0个月，而安慰剂组的中位PFS为5.7个月。在ITT人群的中，阿替利珠单抗组较安慰剂组也未有生存获益。研究最常见的不良反应（两组均≥25%）：脱发、贫血、周围神经病变、腹泻、疲劳和恶心。与安慰剂组相比，阿替利珠单抗组+紫杉醇组有严重的不良事件（阿替利珠单抗组25%对比安慰剂组18%）和更多的3/4级不良事件（阿替利珠单抗组53%，安慰剂组46%）。治疗相关的死亡事件两组均有发生（均为2%）。
KEYNOTE系列研究--帕博利珠单抗
KEYNOTE-355（NCT02819518）[5]是一项随机、安慰剂对照、双盲的Ⅲ期临床试验，共计入组847例未经治疗的局部复发、不能手术或转移TNBC患者（入组时间：2017年1月9日-2018年6月12日）。研究按2:1随机分配至：帕博利珠单抗＋化疗组（566例；化疗药为：白蛋白紫杉醇/紫杉醇/或吉西他滨加卡铂）或安慰剂+化疗组（对照组281例），治疗至疾病进展或无法耐受的药物毒性。分层因素包括：既往化疗方案的类型（紫杉烷或吉西他滨+卡铂）、基线时PD-L1的表达（CPS评分≥1或<1）、以及既往是否在新辅助/或辅助时接受过相同的化疗方案。双主要研究终点为：PFS和OS（PD-L1 CPS≥10亚组、CPS≥1亚组和ITT人群）。在第二次中期分析中（截止日期为2019年12月11日），帕博利珠单抗组的中位随访时间为25.9个月（IQR=22.8~29.9个月），安慰剂组的中位随访时间为26.3个月（IQR=22.7~29.7个月）。在CPS≥10的患者中，帕博利珠单抗组的中位PFS为9.7个月，优于安慰剂组的中位PFS5.6个月（HR=0.65, 95% CI=0.49~0.86；单侧p=0.0012[主要目标满足]）。在CPS≥1的患者中，中位PFS分别为7.6个月和5.6个月（HR=0.74，95% CI=0.61 ~ 0.90；单侧p= 0.0014[无统计学意义]）；在ITT人群中，中位PFS分别为7.5个月和5.6个月（HR=0.82，95% CI=0.69 ~0.97[未检测]）。其中，3级及以上治疗相关不良事件发生率在帕博利珠单抗组为68%，在安慰剂化疗组为67%；治疗相关的死亡事件在帕博利珠单抗组<1%，而安慰剂组为0%。
随后，在2022年，KEYNOTE-355（NCT02819518）[6]更新了其OS数据（截止日期2021年6月15日）。在CPS≥10的亚组中，帕博利珠单抗组的中位OS为23.0个月和安慰剂组为16.1个月（HR=0.73，95%CI=0.55 ~ 0.95，双侧p=0.0185[达到显著性标准]）。在CPS≥1的患者中，两组中位OS分别为17.6个月和16.0个月（HR=0.86,95% CI=0.72~1.04，双侧p=0.1125[无统计学意义]）。在ITT人群中，两组中位OS分别为17.2个月和15.5个月(HR=0.89,95% CI=0.76 ~1.05[未检验显著性]）。在PD-L1CPS表达≥10的TNBC，帕博利珠单抗联合化疗组的OS明显长于单纯化疗组。KEYNOTE-355试验结果与先前的IMpassion130 试验结果基本一致，为免疫联合化疗提供了更多的证据支持。
TORCHLIGHT研究--特瑞普利单抗
TORCHLIGHT研究（NCT04085276）[7]是国内首个随机、双盲、安慰剂对照、多中心III期临床研究，共计入组528例IV期或复发转移TNBC患者。研究按2:1随机分配至：特瑞普利单抗＋白蛋白结合型紫杉醇组（试验组353例）或安慰剂+化疗组（对照组178例），治疗至疾病进展或无法耐受的药物毒性。分层因素包括：基线时PD-L1阴性/阳性、既往是否接受过紫杉类治疗、目前治疗一线/二线线数。主要研究终点为：PD-L1阳性人群和ITT人群的PFS；次要研究终点为PD-L1阳性人群和ITT人群的OS、研究者评估的PFS以及安全性等。中位随访14个月的结果首次在2023年ASCO会议做口头报道。研究发现，在PD-L1阳性（CPS≥1）转移性或复发性TNBC中，特瑞普利单抗组和安慰剂组的中位PFS分别为8.4个月和5.6个月（HR=0.65，95%CI=0.47~0.91，p=0.0102）。在PD-L1阳性亚组中，特瑞普利单抗组和安慰剂组的中位OS分别为32.8个月 和19.5个月（HR=0.62，95%CI=0.41~0.91，p=0.0148）；在ITT人群的中，两组的中位OS分别为33.1个月和23.5个月（HR=0.69，95%CI=0.51~0.93，p=0.0145）。发生率≥20%的治疗相关的不良事件主要是：白细胞及中性粒细胞下降、谷草转氨酶及谷丙转氨酶升高、脱发、皮疹、高甘油三酯血症、食欲下降、贫血、恶心、便秘等。
结语与展望
TNBC具有相对丰富的癌肿周围浸润淋巴细胞、相对较大的肿瘤突变负荷、更高的PD-L1表达，为TNBC的免疫治疗提供了理论基础。随着新型治疗药物的研发、新分子分型的不断探究、生物学标记物的发现，以及精准化的新治疗方案的发展，世界范围内晚期TNBC患者的预后较前改善。然而在不同的研究中，用于检测PD-L1表达的平台及试剂有所不同，研究结果的广适性也成为不同研究的壁垒，后续探索普适性的检测试剂及平台也是急需解决的问题。再者，不同试验中，纳入研究的PD-1抑制剂不尽相同，已知的结论能否外推至其他的PD-1抑制剂或免疫治疗药物，也是临床治疗方案选择上的困境。第三，作为紫杉类药物特有的运动及感觉神经毒性，其手足综合症严重影响患者的生活质量，因此，也需进一步进行探索更舒适的化疗组合方案。目前免疫检查点抑制剂在肿瘤的治疗中，除了针对PD-L1检测，靶向MSI-H/dMMR/TMB/CD8的研究也得到了许多阳性结果，那么在TNBC应用中，相关靶点的研究能否进一步延伸至该瘤肿的治疗或者探索更好的生物学标记物，也是目前未解决的问题。
1. Cardoso F, et al. 4th ESO-ESMO International consensus guidelines for advanced breast cancer (ABC 4). Ann Oncol 2018; 29: 1634–57.
2. Leon-Ferre RA, Goetz MP. Advances in systemic therapies for triple negative breast cancer. BMJ. 2023 May 30;381:e071674.
3. Schmid P, et al. IMpassion130 Investigators. Atezolizumab plus nab-paclitaxel as first-line treatment for unresectable, locally advanced or metastatic triple-negative breast cancer (IMpassion130): updated efficacy results from a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2020 Jan;21(1):44-59.
4. Miles D, et al. Primary results from IMpassion131, a double-blind, placebo-controlled, randomised phase III trial of first-line paclitaxel with or without atezolizumab for unresectable locally advanced/metastatic triple-negative breast cancer. Ann Oncol. 2021 Aug;32(8):994-1004.
5. Cortes J, et al. Pembrolizumab plus chemotherapy versus placebo plus chemotherapy for previously untreated locally recurrent inoperable or metastatic triple-negative breast cancer (KEYNOTE-355): a randomised, placebo-controlled, double-blind, phase 3 clinical trial. Lancet. 2020 Dec 5;396(10265):1817-1828.
6. Cortes J, et al. Pembrolizumab plus Chemotherapy in Advanced Triple-Negative Breast Cancer. N Engl J Med. 2022 Jul 21;387(3):217-226.
7. Zefei Jiang, et al. TORCHLIGHT: A randomized, double-blind, phase III trial of toripalimab versus placebo, in combination with nab-paclitaxel(nab-P) for patients with metastatic or recurrent triple-negative breast cancer (TNBC). J Clin Oncol 41, 2023 (suppl 17; abstr LBA1013).
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