山东大学齐鲁医院 放疗科
以第一作者身份共发表SCI论文9篇，影响因子近60分，其中5分以上文章4篇，包括British Journal of Cancer 2篇 (IF=9.075)、Annals of Surgical Oncology 1篇 (F=5.534)。
获山东省科技进步二等奖，第九届“有氧运动-雅培医学营养精英挑战赛”肿瘤专场全国总决赛二等奖
主持山东省自然科学基金委员会青年基金一项，参加国家自然科学基金面上项目两项，山东省自然科学基金委
员会培育基金项目一项，山东省自然科学基金委员会山东省重点研发计划 (公益类专项) 项目一项
山东省疼痛医学会第一届头颈肿瘤青年专业委员会委员
食管癌是极具“中国特色”的恶性肿瘤，我国食管癌患者发病人数占全球的一半以上，鳞状细胞癌是食管癌的主要组织学亚型，尽管有大量文献报道放疗和免疫治疗的协同效应和潜在机制，放疗免疫联合治疗的研究仍处于起步阶段，面临着各种挑战，该文章将概述食管鳞癌放疗免疫联合治疗的发展现状。
1.言必有据—放疗联合ICIs的协同机制
首先，我们回顾一下放免联合的理论依据，研究发现，放疗可以导致癌细胞发生免疫原性细胞死亡，释放肿瘤相关抗原，这些抗原被抗原提呈细胞识别并呈现给T细胞，激活适应性免疫反应以消除肿瘤。此外，放疗通过上调肿瘤微环境中PD-L1的表达，通过细胞因子和趋化因子调节各种免疫细胞，从而对肿瘤微环境进行重新编程，导致免疫性“冷”肿瘤转化为“热”肿瘤，使其更容易接受免疫治疗[1, 2]。与之相应，免疫治疗不仅激活细胞毒性T细胞攻击肿瘤细胞，还使肿瘤血管系统正常化，增强组织灌注以缓解肿瘤缺氧并增加放疗敏感性[3]。在充分的理论支持下，食管癌的放免联合治疗大量开展，不断改写食管癌的治疗格局。
2.风起云涌—不同阶段ESCC的研究现状
2.1.可切除/潜在可切除的局晚期ESCC
（1）术前新辅助治疗
一项新辅助放化疗联合Pembrolizumab治疗ESCC的II期试验显示pCR率为46.1%，然而在28名入选患者中，有两名患者术前因呕血死亡，另有两名患者手术后因急性肺损伤死亡。尽管统计数据表明，与在同一住院期间接受常规新辅助放化疗的患者相比，联合免疫治疗没有显著增加手术风险或术后并发症，但联合治疗的不良影响不应被忽视[4]。2021年，我国学者报告了PALACE-1试验的结果，该试验招募了20名患者，获得了55.6%的pCR率和89%的MPR率；然而，65%的患者发生了3级或更高级别的不良事件（AEs），一名患者因毒性而死亡[5]。 多中心PALACE-2研究目前正在招募新辅助放化疗联合Pembrolizumab治疗可切除食管鳞癌的患者以评估其疗效和安全性[6]。在Ib期SCALE-1试验中，短程新辅助化疗联合放疗（30Gy/12F）和抗PD-1 Toripalimab后 ，行食管切除术，pCR率达到55%，MPR率达到80%。严重治疗相关不良反应主要包括骨髓抑制（白细胞减少和中性粒细胞减少）和胃肠道毒性（厌食和恶心），20例手术患者中有3例出现3级围手术期并发症。因此，新辅助放疗和免疫联合治疗的毒性不容忽视。
放疗和免疫的顺序可以影响治疗毒性，新辅助放化疗后序贯使用Tislelizumab的II期临床试验的中期结果显示，在接受根治性手术的15例患者中，pCR率为46.7%，MPR率为86.7%。在新辅助治疗期间，未报告3级或更高的不良事件，术后3级并发症发生率为20.0%[7]。在新辅助放化疗加序贯围手术期Toripalimab研究中，pCR率为54%，MPR率为77%，54%的患者出现3-4级治疗相关AE。虽然长期生存结果尚不明确，但有研究者认为新辅助放化疗加序贯ICI的模式可能会降低AE的发生率和严重程度。
（2）术后辅助治疗
在可切除食管鳞癌的辅助治疗方面，随机、双盲、安慰剂对照的III期CheckMate 577研究表明，在标准新辅助化疗放疗后进行根治性手术的非CR ESCC患者中，Nivolumab治疗显著延长了DFS（22.4m vs 11.0m）和OS（29.7m vs 11.0m）[8]。在荷兰进行的一项回顾性研究收集了符合CheckMate 577纳入标准但未接受Nivolumab治疗的食管癌患者，显示DFS中位数为19.7个月，远长于CheckMate577安慰剂组[9]。同样值得注意的是，ESCC仅占CheckMate 577参与者的29%，在亚洲人口或亚洲地区亚组中未观察到DFS受益。此外，在韩国进行的一项单中心、随机、双盲的Durvalumab研究得出了阴性结果，这可能是因为该试验没有排除不易受益于辅助免疫治疗的pCR患者[10]。
CheckMate 577研究是探索食管癌术后辅助免疫治疗的一个重要里程碑，然而，还需要进一步的证据和调查来确定合适的治疗适应症、方案和疗程。正在进行的临床试验NCT04741490评估Camrelizumab联合放疗在ESCC辅助期的疗效。NCT03322267纳入新辅助放化疗后仍存在复发风险（切除边缘闭合或累及或ypN）的患者，接受辅助放化疗，然后接受1年Pembrolizumab治疗。 在SINCERE研究中，对初始新辅助治疗（TRG3和TRG4）无反应的ESCC患者将接受辅助化疗和2年辅助性pembrolizumab（https://ClinicalTrials.gov/show/NCT05103501）。这些临床研究将为术后辅助免疫治疗提供临床证据。
2.2局晚期不可切除ESCC
（1）根治性放化疗联合ICI
研究发现，对局晚期不可切的ESCC患者，放免联合治疗取得了较显著的临床获益，在一项放疗联合Camrelizumab治疗局部晚期食管鳞癌的临床研究中，有1例（7.1%）和13例（92.9%）患者达到CR和PR，无3-4级不良反应；在一项类似的Ib期研究中，20名局部晚期ESCC患者接受放疗和卡瑞利珠单抗治疗，ORR为74%，中位OS和无进展生存期（PFS）分别为16.7和11.7个月，24个月OS和PFS率分别为31.6%和35.5%[11]。
放疗和ICI的结合已经证明是成功的，因此越来越多的人对将ICI纳入根治性放化疗以进一步改善预后感兴趣。Camrelizumab与放化疗同时使用已显示出良好的效果，12个月和24个月的OS率分别为85.0%和69.6%，12月和24月的PFS率分别为80.0%和65.0%，尽管有40%的患者出现严重的治疗相关AE[12]。在EC-CRT-001研究中，62%的患者在接受Toripalimab联合放化疗后获得完全缓解，1年PFS和OS率分别为54.5%和78.4%[13]。双免治疗（Durvalumab和Tremelimumab）和根治性放化疗研究显示，2年PFS为57.5%，OS为75%[14]；然而，另一项涉及Nivolumab±Ipilimumab联合放化疗的试验因临床获益不佳而不得不终止。尽管出现了这种挫折，双重免疫治疗的良好预后显著超过了历史数据，并且没有引起毒性的显著增加，因此有必要进行进一步的深入研究。
（2）根治性放化疗后巩固ICI
TENERGY研究评估了一年内Atezolizumab巩固治疗局部晚期不可切除食管鳞癌的疗效，中期分析显示临床完全缓解率为42.1%，PFS中位数为3.2个月，OS中位数为31.0个月，12个月的PFS和OS发生率分别为29.6%和65.8%[15]。另一项评估Camrelizumab作为巩固免疫治疗的研究也显示出了良好的疗效和可控制的毒性，中期分析包括12名中位随访15个月的患者，其中11名患者病情稳定，1名患者病情进展，无3级或4级不良事件（https://ClinicalTrials.gov/show/NCT04286958）。在第三阶段SKYSCRAPER-07研究中（https://ClinicalTrials.gov/show/NCT04543617），已完成根治性放化疗且无进展的局部晚期ESCC患者被随机分为三组：单一免疫治疗组（Atezolizumab）、双重免疫治疗组（Atezolizumab和TIGIT抑制剂Tiragolumab）和安慰剂对照组，主要终点为PFS和OS。还有另外两项研究评估了Sintilimab在根治性放化疗后巩固治疗的疗效和安全性，值得关注（NCT04514835和NCT04212598）
2.3 转移性/复发性食管鳞癌
（1）原发性食管病变的放疗
对于转移性和复发性食管癌，免疫治疗结合化疗是目前的一线推荐，几项临床试验研究了对原发病变进行放疗的潜在益处(NCT05183958/NCT04404491/NCT04512417/NCT05547828/NCT05628610)，这些试验通常招募身体状况良好的寡转移瘤患者（不超过2个器官/淋巴引流区域的转移瘤不超过3-5个），采用40-60Gy的常规分割方法接受放疗。虽然临床前研究表明，每日剂量相对较高的亚分割放疗可能会诱发更强的免疫刺激信号，但对于食管串形器官可能并不实用，因此，原发性食管病变姑息性放疗的最佳剂量需要进一步研究。在TR-EAT研究中，IVB期食管鳞癌患者接受诱导Toripalimab联合化疗，然后进行序贯化放疗（30–50Gy/15–25F，仅针对原发性食管病灶和转移性淋巴结），并维持Toripalimab 治疗1年[16]，初步结果显示，ORR为81.8%，疾病控制率（DCR）为100%，无3级或以上不良事件。PALEO研究制定了一项方案，将Durvarlumab与化疗和两个疗程的放疗相结合，在第1-2周对原发性食管病变进行低分割放疗（30Gy/10F），在第7周对单一转移瘤进行立体定向全身放疗（SBRT，24Gy/3F）。 一线免疫化疗失败的IVB期ESCC患者接受了原发性肿瘤放疗（40Gy/20F）/转移灶放疗（30Gy/10F），联合卡姆利珠单抗和伊立替康，ORR为40.8%，DCR为75.5%，中位PFS和OS分别为6.9和12.8个月[17]。
(2)转移病灶的放疗
评估全身治疗与转移病灶SBRT联合治疗的临床研究很少，ESO-shanghai10研究是唯一一项发表结果的研究，报告中位PFS为13.3个月，中位OS为24.6个月，2年局部控制率为92.1%[18]，然而，研究未使用免疫治疗。多中心ESO-shanghai13试验允许纳入免疫治疗，并作为研究免疫治疗和放疗协同作用的基础[19]。ICI和SBRT联合应用的研究通常涉及泛肿瘤研究。其中一项研究显示，多部位SBRT（30-50GY/3-5F，2-4转移）联合Pembrolizumab治疗转移性实体瘤的ORR为13.2%，中位PFS为3.1个月，中位OS为9.6个月[20]。 二期PraG研究的方案包括对转移病灶进行低分割放疗（5-8Gy*3F），然后在放疗完成后一周内给予PD-1抑制剂，以及随后的两周粒细胞巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）方案[21]。 54名参与者中的大多数在多重治疗后总体状况较差，肿瘤负担较高，ORR为16.7%，DCR为46.3%，PFS中位数和OS中位数分别为4个月和10.5个月，这对接受多重治疗的难治性人群来说是一个值得注意的益处，目前正在开展进一步的放疗联合PD-1抑制剂、GM-CSF和IL-2的临床研究（https://ClinicalTrials.gov/show/NCT05530200）。
3 百家争鸣—争议与展望
1）患者选择和预测标记
考虑到当地局晚期ESCC的异质性，不能依赖单一的治疗模式进行“一刀切”的管理，个性化治疗至关重要。优势人群和预测性生物标志物的筛选已成为免疫治疗领域的一个热门话题。PD-L1表达、肿瘤突变负荷（TMB）和微卫星不稳定性（MSI）是目前最受认可的分子标记，然而它们尚未被认为是理想的预测标记物，其表达水平动态波动，预测效果可能受样本、化验和截止值等因素的影响。在韩国佐剂杜瓦鲁单抗的研究中，发现73%例患者在新辅助治疗前后PD-L1肿瘤比例评分发生变化，与新辅助治疗前相比，新辅助治疗后PD-L1的表达在预测辅助治疗疗效方面更有效(41)。在CheckMate 577研究中，PD-L1 ≥1% 和 <1%的两组患者在复发和死亡率方面没有显著差异。此外，外周循环肿瘤相关细胞、肿瘤微环境和细胞外囊泡中PD-L1的高表达已被证明比PD-L1更有效地识别肿瘤细胞表面的优势群体[22]，动态监测PD-L1表达的变化也可能比静态基线表达更有价值。使用循环肿瘤DNA（ctDNA）评估MRD在筛选合适人群进行术后辅助治疗和明确化放疗后巩固治疗方面显示出良好前景[23]。外周血/肿瘤区域的各种淋巴细胞亚群和淋巴细胞比率、树突状细胞、细胞因子和肠道微生物群也有预测价值[24]。然而，这些生物标记物尚未广泛应用于临床实践，需要进一步研究以确定它们是否能够预测免疫治疗与放疗相结合的疗效。功能成像模式，包括治疗前、中、后的PET-CT和MRI，为预测治疗反应或预后提供线索提供了巨大潜力。然而，优化特定技术和参数对于提高预测准确性至关重要[25]。
2）联合治疗中的放疗
放疗引起的免疫反应因照射剂量、分割方案和照射部位而异。因此，在放疗结合ICI治疗ESCC的背景下，评估联合治疗的安全性、疗效和最佳时机至关重要。
①放疗结合ICI的时机
放免联合有三种模式：同步放免、先放疗再免疫、先免疫再放疗，虽然理论上可以通过非同时分离放疗和免疫治疗来降低毒性，但关于两者之间的最佳间隔时间还没有明确的结论。关于ESCC联合治疗的数据有限，我们可以借鉴肺癌的治疗经验，为我们的决策提供信息。值得注意的是，PACIFIC研究显示，放疗后两周内使用Durvalumab的患者的预后略有改善[26]。在现实世界的PACIFIC-R研究中，与延迟Durvalumab开始治疗的患者相比，在42天内开始Durvalomab治疗的患者预后更好[27]。然而，一项荟萃分析也表明，在实际使用中，放疗和Durvalumab之间的间隔经常超过42天，并且不影响12个月的PFS/OS[28]。因此，在正在进行的研究ESCC巩固治疗的临床试验中，放疗完成和ICI开始之间的间隔通常延长至6周[15]。食管切除术和辅助免疫治疗之间的间隔可能更长。围手术期免疫表型分析显示细胞毒性直到手术后6周才开始出现[29]。CheckMate 577研究的亚组分析表明，与在10周内开始治疗相比，术后10周后开始使用Nivolumab具有更好的生存益处，这可能是由于新辅助放化疗和根治性手术后免疫系统恢复所需的时间延长。对转移性/复发性食管鳞癌的真实世界研究发现，免疫治疗前后90天内接受放疗的患者，PFS和OS中位数优于90天以上接受放疗的患者[30]。转移性食管癌的临床试验要求常规放疗和ICI之间的间隔不超过8周（https://ClinicalTrials.gov/show/NCT04212598）。意大利的一项多中心回顾性研究发现，SBRT和ICIs之间的间隔不到7天，导致OS时间更长，毒性稍高，但可以控制[31]。当利用立体定向放射外科（SRS）治疗脑转移瘤时，发现4周内开展ICI治疗能提供最佳疗效[32]。ICI与放疗结合的最有效时间表尚不清楚，不同的多模式治疗可能会有所不同。
放疗和免疫治疗组合的排序也是其疗效的关键决定因素，在小鼠模型中，研究表明，局部放疗或放疗后不久同时应用PD-1抑制剂有可能增加多功能肿瘤内CD8+T细胞的扩增并减少外周CD8 T淋巴细胞的死亡，从而产生更有利的全身抗肿瘤反应和吸收效应[33]。在SBRT/SRS之后或同时接受ICI治疗的患者也显示出比之前接受ICI的患者更好的结果[34]，可能与放疗诱导的新抗原释放和PD-L1表达增加有关。
目前尚不清楚联合用药的确切顺序或间隔时间是否对疗效有较大影响。虽然大多数研究倾向于在放疗后同时或连续服用ICI，但有报道称，食管放疗后服用抗PD-1更容易发生穿孔，因此需要仔细监测，特别是对于溃疡性、巨大、薄壁或大血管浸润的食管癌患者，可以首先考虑诱导免疫治疗，以缓解症状和改善营养状况，从而减少照射量和相关副作用，更好地保护周围正常组织。
②放疗的剂量和分割方案
食管癌的最佳照射剂量一直存在争议，在食管鳞状细胞癌比食管癌流行的地区给予更高的剂量。然而，随着近年来系统治疗的加强，一些大规模的III期研究比较了50Gy辐射剂量与较高剂量ESCC的疗效和安全性[35]，目前首选50Gy作为ESCC根治性放疗的推荐剂量。在新辅助治疗领域，指南建议放疗剂量为41.4-50.4GY，较高剂量不能提高疗效和生存率[36]。目前的大多数临床试验都采用41.4GY/23F的CROSS方案。SCALE研究中的新辅助放疗使用了30Gy/12F的短疗程，pCR率达到55%。在NICE-RT研究中，新辅助放疗方案包括对原发灶和邻近淋巴结进行常规分次照射（41.4Gy/23F），对淋巴结进行低剂量照射（0.5Gy*4）（https://ClinicalTrials.gov/show/NCT05650216）。高剂量和低剂量辐射的结合证明了在免疫治疗后进展的转移性患者中逆转免疫抵抗的潜力。
③放疗靶区
对于淋巴结累及野照射与预防野照射一直存在争议。考虑到免疫治疗对淋巴细胞尤其是T淋巴细胞的依赖性，以及淋巴细胞减少对预后的负面影响[37]，目前的趋势是选择累及野照射，以保护淋巴细胞功能，减少淋巴结照射，同时尽量减少副作用。
Chang YJ提倡多点照射策略而不是单点照射，以克服肿瘤相关抗原的异质性，从而提高放疗结合ICI的疗效[38]，一些正在进行的ICI联合放疗的临床研究正在利用多技术和多靶点照射方案（https://ClinicalTrials.gov/show/NCT05650216/NCT04512417）。放疗诱导的免疫反应因照射部位而异，这突出了在放射免疫治疗中选择合适的转移部位进行照射的重要性。据观察，对实质（脑、肝、肺）而非非实质（骨）转移的SBRT更有可能触发系统免疫激活，并与预后改善相关，这可能是由于不同转移器官的固有微环境不同所致[39]。最佳辐照位置仍不确定，一项研究SBRT和依匹单抗联合应用的I期试验表明，与肺转移照射相比，肝转移照射与更有利的T细胞激活相关[40]，此外，对脑转移瘤进行放疗可能会产生最佳的协同效应，因此对于放疗靶区仍需要更多的研究以确定最佳靶区。
④ 对“去放疗”的思考
随着抗肿瘤药物的发展，人们对药物治疗能否替代放疗或手术越来越感兴趣。然而，既往临床试验表明，新辅助化免的pCR率通常在25-45%之间[41]，比常规放化疗低[42]。新辅助放化疗联合ICI的pCR率大多在45%以上，在PALACE-1研究中观察到的最高比率为55.6%。荟萃分析表明，在ESCC治疗中，与新辅助化免联合相比，新辅助化免联合放疗组pCR率更高，增加ICI周期似乎并不能提高pCR率[43]。考虑到术前无放疗可能导致低pCR并随后影响预后，放疗在新辅助治疗中的作用仍然被认为是至关重要的。
一些正在进行的临床试验正在比较新辅助化免和新辅助放化疗，例如KEYSTONE-002研究，NICE2研究和REVO研究，此外，临床试验 NCT05637268和NCT04741490正在招募R0-resected ESCC患者，并比较免疫治疗联合化疗或免疫治疗联合放疗的辅助治疗结果。这些研究的结果将为确定ESCC新辅助或辅助治疗的最佳组合策略提供进一步的证据，并阐明放疗在这种情况下的作用。
免疫治疗与放疗相结合是一种很有前景的食管癌治疗方法，值得进一步研究和优化。对于局部晚期可切除ESCC，在新辅助放化疗的标准治疗中加入免疫治疗后再进行手术治疗，并没有显著提高pCR率，但在一定程度上增加了毒性。新辅助免疫治疗的证据仅限于小规模的单臂I/II期试验，尚不适合广泛应用，新辅助治疗的最佳联合策略有待进一步研究。在术后辅助免疫治疗方面，ChckMate577试验已经提供了确凿的证据，但在目标人群、给药方案和预测性生物标志物方面还需要进一步探索。对于局部晚期不可切除的ESCC，在合并期或巩固期将免疫治疗与确定性放化疗相结合，有望改善长期生存。对于转移性ESCC，结合放疗和免疫化疗的积极多学科治疗对于改善症状和延长生存期很重要，特别是对于寡转移的ESCC。
ESCC放免联合治疗的初步结果是令人振奋的，目前正在进行一系列大规模研究。放疗剂量、分次方案、放疗部位和技术、联合治疗的时机、顺序和持续时间、免疫治疗剂的选择等问题都会影响治疗效果。我们需要继续探索放射免疫治疗的抗肿瘤机制和预测指标。随着多组学和药物研发技术的发展，精准筛选、精准评估和多学科治疗是大势所趋，早日实现食管癌患者保器官、高质量和长生存。
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