天津医科大学总医院 肿瘤内科
天津医科大学总医院 肿瘤内科 主治医师 博士研究生
天津医疗健康学会肺肿瘤MDT专委会委员
天津抗癌协会免疫治疗专委会委员
天津医科大学青年技术骨干、21新世纪人才
研究方向：肺癌靶向治疗及耐药的基础研究
发表SCI论文多篇，单篇最高影响因子10.6
主持国家自然科学基金青年项目，参与多项国家自然科学基金
肺癌是发病率和死亡率增长最快且对人类健康和生命威胁最大的恶性肿瘤之一[1]。非小细胞肺癌 （NSCLC）约占所有肺癌病理类型的80%~85%。近年来，以 EGFR 酪氨酸激酶小分子抑制剂（EGFR TKIs）为代表的分子靶向药物能显著改善EGFR敏感突变NSCLC患者的生存和生活质量，成为肺癌精准治疗的里程碑。随后研究发现针对c-ROS原癌基因1（ROS1）、B-raf原癌蛋白（BRAF）V600E、神经营养因子受体酪氨酸激酶1（NTRK1）、间充质上皮转移因子（MET）、原癌基因（RET）等少见突变的靶向药物在临床应用中取得了很好的疗效，大大提升了患者的生存期及生存质量，并已经作为一线治疗写入NCCN指南。除上述驱动基因之外，近年来针对KRAS G12C突变型NSCLC治疗的靶向新药研发已经成为热点，本文结合文献及最新国际会议更新数据对该研究热点进行总结归纳。
一、非小细胞肺癌中KRAS G12C的“不可成药魔咒”
KRAS是人类癌症中最常发生突变的癌基因之一[2]，其中约25%的NSCLC患者存在KRAS突变[3,4]。研究报道KRAS突变与NSCLC不良预后密切相关[5-8]。超过80%的KRAS突变发生在12密码子，其中KRAS G12C是NSCLC中最常见的KRAS突变（约40%），其次是KRAS G12V（约18%~21%）和KRAS G12D（约17%~18%）[9]。KRAS基因突变蛋白对于GTP/GDP具有高度的亲和力，存在广泛的转录后修饰，并且缺乏已知的变构调节位点；基于以上生化特征，尽管研究者们付诸了近乎于40年的努力，KRAS突变仍被称之为“不可成药蛋白”[10-12]。直到2013年，J. Ostrem和K. Shokat等人发现KRAS G12C蛋白中新的变构口袋，并采用这一变构口袋开发KRAS G12C-GDP共价和选择性结合的化合物[13]。这使得KRAS G12C突变迎来了靶向治疗的曙光。此后，越来越多的新型KRAS G12C抑制剂被开发出来并进入临床试验。
二、十年磨砺，突破魔咒：KRAS G12C抑制剂获批
此前KRAS G12C突变始终没有针对性药物，一线推荐治疗化疗联合免疫治疗对KRAS G12C突变的NSCLC患者临床获益极其有限，预后差，因此开发靶向抑制KRAS G12C突变的新型药物是满足临床需求的关键点。从 2013 年至今的十年间，有两种 KRAS G12C 抑制剂被 FDA 批准用于临床，分别是 Sotorasib 和 Adagrasib。
1、Sotorasib
2021年1月28日的WCLC会议上首次展示了CodeBreak-100临床试验研究的II期结果，AMG 510（Sotorasib）的客观缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR）分别为37.1%和80.6%，中位缓解持续时间（mDOR）为10个月，中位无进展生存期（mPFS）为6.8个月。数据分析截止时，43%（20/46）患者仍在接受治疗。2021年5月29日，Sotorasib凭借CodeBreak-100临床试验研究的II期结果获得美国FDA的加速批准，用于治疗既往经化疗后疾病进展、携带KRAS G12C突变的非小细胞肺癌（NSCLC）患者，成为首款靶向KRAS G12C突变的抗肿瘤药物，打破被科研人员定义为“不可成药蛋白”的魔咒，具有里程碑式意义！
随后在2022年ESMO会议上，报告了一项III期临床研究CodeBreaK 200的结果，该研究旨在评估与标准化疗相比，Sotorasib二线/后线治疗携带KRAS G12C突变的Ⅳ期NSCLC的疗效和安全性。详细数据今年发表于肿瘤顶尖学术期刊《柳叶刀》[14]。研究主要终点是无进展生存期，关键的次要终点包括总生存期、客观缓解率和患者报告结局。
图1：CodeBreaK 200 研究设计；图源：2022-ESMO
中位随访 17.7个月后，该研究达到了主要终点，Sotorasib组较多西他赛组显著改善了PFS，中位PFS分别为5.6个月和4.5个月（HR=0.66；95%CI：0.51~0.86；P=0.002）。Sotorasib 组的一年PFS 率为 24.8%，多西他赛组则为 10.1%，在各不同亚组中也观察到了一致的 PFS 获益。
图2：CodeBreaK 200研究的PFS结果；图源：2022-ESMO
ORR：Sotorasib（28.1%；95%CI: 21.5%~35.4%）相比多西他赛组（13.2%；95%CI: 8.6%~19.2%）显著改善（P<0.001）, 两组分别有80.4%和62.8%的患者观察到肿瘤退缩；DCR分别为82.5%和60.3%。中位缓解时间（TTR）：Sotorasib 1.4个月，多西他赛组2.8个月；DOR：Sotorasib组 8.6个月，多西他赛组6.8个月。Sotorasib组更快达到缓解，且缓解的持续时间更长。在治疗方案安全性方面，Sotorasib优于多西他赛，≥3级治疗相关不良事件（TRAE）发生率分别为33.1%和40.4%，严重TRAE发生率分别为10.7%和22.5%。
2、Adagrasib
2022 年 ASCO 会议公布了 KRYSTAL-1 试验队列 A 结果（II 期），评估了 Adagrasib 用于经治的KRAS G12C突变NSCLC患者的疗效和安全性。研究结果同时发表在《新英格兰医学杂志》上[15]。
图3：KRYSTAL-1 试验队列 A 研究设计；图源：2022-ASCO
研究结果显示：截至 2021 年 10 月 15 日，共计116 例 KRAS G12C 突变的 NSCLC 患者接受了治疗（中位随访时间 12.9 个月），在112例基线时有可测量病变的患者中，48例（42.9%）达到经确认的客观缓解，DCR达79.5%；DOR为8.5个月（95%CI为6.2~13.8个月），中位PFS为6.5个月（95% CI为 4.7~8.4个月）。中位OS为12.6个月（95% CI为9.2~19.2个月），估计1年总生存率为50.8%（95% CI 为 40.9%~60.0%）。基于KRYSTAL-1临床试验结果中，Adagrasib出色的起效速度及临床应答，2022年12月12日，美国FDA加速批准KRAS G12C 抑制剂 Adagrasib 上市，用于治疗既往经化疗后疾病进展、携带 KRAS G12C 突变的局部晚期或转移性 NSCLC 成年患者。III期KRYSTAL-12试验（NCT04685135）正在进行中，将评估Adagrasib单药治疗vs多西他赛治疗既往经治的KRAS G12C突变NSCLC患者的疗效。
三、精进探索，剑指一线
已获批的两款KRAS G12C的靶向药物Sotorasib及Adagrasib的单药PFS均在6个月左右，这个数据与一线含铂双药治疗的PFS相似，因此如何使用KRAS G12C的靶向药物冲击一线治疗领域值得研究者们的探索。既往的靶向治疗研究历程中，联合治疗成为提高药物疗效的常用治疗策略。在今年的 ASCO 会议上公布的SCARLET研究就为联合治疗提供了参考数据。
图4：SCARLET试验研究设计；图源：2023-ASCO
SCARLET是一项单臂II期研究，纳入了未进行化疗的KRAS G12C突变的晚期非鳞NSCLC患者。受试者接受Sotorasib（960mg, QD）加卡铂/培美曲塞（500mg/m2）治疗4个周期，随后Sotorasib+培美曲塞维持，直到疾病进展。主要终点是ORR。次要终点是DCR、PFS、DOR、OS和安全性。利用血浆样本，在基线、3周和疾病进展时进行二代测序分析。研究在2021年10月至2022年7月期间入组30名患者。分别对29例和27例进行安全性和有效性分析。主要终点ORR为88.9%（80%CI：76.9%~95.8%，95%CI：70.8%~97.6%）。BICR和研究者评估的中位PFS分别为5.7个月和7.6个月，6个月PFS率分别为49.6%和56.7%。OS数据尚未成熟。研究结论，Sotorasib联合卡铂+培美曲塞在KRAS G12C突变的晚期非鳞状NSCLC患者中显示出良好的ORR和耐受性。
四、数往知来，在抗击KRAS G12C路上的探索
1、Garsorasib（D-1553）
Sotorasib和Adagrasib分别能为KRAS G12C突变的NSCLC患者实现PFS的临床获益，但是在亚洲患者人群中的数据较少，为提升临床获益空间，国内首个自主研发的KRAS G12C 抑制剂Garsorasib（D-1553）也已在国内开展多中心、I/II期临床试验，旨在评估D-1553（Garsorasib）在KRAS G12C突变的NSCLC患者中的安全性、耐受性、药代动力学和有效性。2023年3月在Journal of Thoracic Oncology上发表了此项研究的I期试验结果[16]，截至2022年9月12日，在74例可评估患者中，30例患者评估为PR，38例为SD，确认的ORR为40.5%（95% Cl：29.3%~52.6%），DCR为91.9%（95% Cl：83.2%~97.0%）。中位PFS为8.2个月，中位DOR为7.1个月。在接受RP2D（600 mg BID）剂量的62例可评估患者中也观察到了类似的疗效，ORR和DCR分别为38.7%和90.3%。79例患者中，75例发生TRAE（94.9%），30例发生3~4级TRAE（38.0%）。大部分不良反应得到控制，患者对D-1553药物有较好的耐受。
2、JDQ443
2023年ASCO会议上更新了一项开放二期、单臂、多中心临床试验（KontRASt-01）的研究结果，截至2022年10月28日，84名患者接受了JDQ443单药治疗，口服，连续，在剂量爬坡（DEs）、剂量扩展（DEx）和食物效应（FE）队列中。在DE和FE队列中接受治疗的可评估反应的NSCLC患者中，不同剂量水平的ORR值为44.4%，200mg BID的ORR为57.1%[17]。
3、LY3537982
2023 AACR会议上，研究者公布了LOXO-RAS-20001初步结果，该研究是LY3537982治疗KRAS G12C 突变晚期实体瘤患者的I期研究。在单一疗法队列中，既往经KRAS G12C抑制剂治疗NSCLC患者的客观缓解率（ORR）为7%，未经KRAS G12C抑制剂治疗NSCLC患者的ORR为38%。另外，剂量扩展队列B4纳入NSCLC患者接受LY3537982+帕博利珠单抗治疗，中位治疗时间为2.5个月，未发现剂量限制性毒性（DLT）。初治患者的ORR达78%，经治患者ORR为25%，在7例KRAS G12C初治患者中，3例患者PD-L1≥50%[18]。
4、IBI351（GFH925）
2023 AACR会议上，研究者报告了IBI351（GFH925）在晚期实体瘤患者中的I期研究更新结果。I期研究共纳入了74例携带KRAS G12C突变的晚期实体瘤患者，其中在67例NSCLC患者中，44.8%的患者接受过≥2线治疗，38.8%的患者具有脑转移。截至2023年2月10日，30例NSCLC患者接受600mg剂量，其中66.7%达到PR，而所有剂量水平的NSCLC患者PR为61.2%。600mg剂量组的NSCLC患者ORR为53.3%（95%CI：34.3%~71.7%），DCR为96.7%（95%CI，82.8%~99.9%）。600mg剂量组的PFS中位随访时间为8.1个月，中位PFS为8.2个月（95%CI，5.5~未达到），这些PFS数据仍不成熟[19]。
5、Glecirasib（JAB-21822）
在2022年ASCO大会上公布了JAB-21822首个临床试验的I期结果，其中包括72例晚期肿瘤患者，按5个剂量组接受JAB-21822治疗。可评估的NSCLC患者32例, ORR和 DCR分别为56.3%和90.6%。其中400 mg/d及800 mg/d剂量组中，患者的ORR及 DCR分别为66.7%及100%。2022年12月16日JAB-21822被中国国家监督管理局药品评审中心授予用于KRAS G12C突变的晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者二线及以上治疗的突破性治疗药物认定。目前用于评估JAB-21822单药用于KRAS G12C突变的非小细胞肺癌患者的疗效及安全性的临床试验正在招募中。
6、Divarasib（RG6330, GDC-6036）
2022年WCLC和ESMO会议公布了GDC-6036的I期研究（NCT04449874）初步结果，NSCLC组的ORR达到37%。主要不良反应为恶心、呕吐、腹泻、转氨酶升高。
7、RMC-6291
2023年AACR大会上首次报道了RMC-6291结构、优化过程及临床前数据，其中RMC-6291来自天然物Sanglifehrin A结构，KRASG12C（OFF）肿瘤模型能够产生对RAS通路有效而持久的抑制作用，促使体内肿瘤消退，有可能克服第一代KRAS G12C抑制剂耐药的局限性。RMC-629单药治疗晚期 KRAS G12C 突变实体瘤患者的I期临床扩展研究（NCT05462717）正在进行中。
五、非小细胞肺癌中KRAS G12C未来探索前景
针对KRAS G12C突变型NSCLC治疗的靶向新药研发已成为近几年的热点。尽管目前Sotorasib和Adagrasib两种药物获批用于KRAS G12C突变NSCLC的二线治疗，但是KRAS G12C突变NSCLC仍然是一种预后不良的恶性肿瘤。临床上，仍然需要探索更多的治疗策略。
一线治疗患者需求更大，如何将二线药物应用到一线是探索的主要方向。那么我们不禁提出问题：KRAS G12C突变抑制剂会在一线治疗中发挥作用吗？ KRAS G12C抑制剂的单药治疗数据能否像EGFR-TKIs一样保证在一线治疗中应用？关于一线治疗目前所报道的SCARLET研究中Sotorasib联合化疗一线治疗KRAS G12C突变NSCLC大大提升了ORR，但PFS数据仅为7.6个月，OS数据尚不成熟。因此，回答Sotorasib是否可进入一线治疗的问题，仍然需要时间的检验及扩大样本量的试验来证明。
联合治疗是否能够提供更好的治疗效果？临床前研究表明，PD-1等免疫检查点抑制剂可能与AMG510/Sotorasib产生协同作用，从而增强CD8阳性的T细胞杀伤能力，让它们可以浸润并消灭肿瘤。同样，2022年WCLC会议上报道的CodeBreak100/101临床研究也说明了Sotorasib和PD-1抑制剂具有一定的协同性[20]。除此之外，借鉴既往一些靶向治疗的成功经验，是否KRAS G12C抑制剂也可与抗血管生成等药物产生协同作用，在临床治疗上作出重要贡献。这些联合治疗模式也是下一步探索的重要方向。
从目前的数据来看，KRAS G12C抑制剂已经突破了传统的不可成药魔咒，但是与其他靶向药物相同，在一定时期内都会出现耐药性。目前已经有一些研究致力于克服KRAS G12C抑制剂耐药性，比如联合SHP2抑制剂、新型KRAS制剂（PROTAC等）。耐药机制如何是下一步研究的重点方向，为后续克服耐药提供理论基础。
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苏公网安备 32059002004080号
