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【35under35】孙乐萌医生：以kars靶向耐药为例，浅析如何开展探索性研究并让科研成果回归于临床

2023年08月22日

作者：孙乐萌

医院：吉林大学第一医院

孙乐萌

主治医师

吉林大学第一医院肿瘤中心肿瘤科
美国斯坦福大学联合培养博士
中国临床肿瘤学会（CSCO）会员
主要从事肿瘤的综合诊疗及临床转化研究
主持及参与吉林省自然科学基金2项
第九届全国肿瘤营养大会演讲比赛冠军

当前的医学实践模式已经从经验医学发展到循证医学，再到精准医学。高水平的临床研究是发现和提出医学科学问题、验证科学假设并取得科学证据、推动医学进步的必由之路。以临床问题为导向，设计探索性临床研究，并将科学研究成果回归临床并满足临床需求，是作为青年肿瘤科医生可及的临床研究模式。设计临床试验需要仔细考虑道德准则、统计方法和科学严谨性。
首先需发现当下未满足的临床需求，对当前的临床现状进行深入分析，充分调研文献，明确所研究的科学问题。例如：针对肺癌的KRAS基因突变的靶向治疗，如同一盏明灯，为许多肺癌患者带来了希望。目前已经逐渐有几款靶向药获批，但我们需要正视一个现实问题—靶向药的耐药,相对于EGFR-TKI治疗晚期EGFR突变NSCLC高达80%的ORR和约19-20个月的中位PFS，KRAS G12C抑制剂整体的ORR 仅在40%左右，中位PFS范围5-6个月，整体疗效欠佳。待解决的临床问题是：KRAS G12C抑制剂单药疗效不佳，需要提高疗效，改善患者预后；提炼出的科学问题是：KRAS耐药机制如何，如何克服原发耐药和继发耐药？
医学问题突破的根源在于基础研究。以KRAS耐药为例，需要设计基础实验，从分子层面解释原发耐药和继发耐药机制，体内外实验验证联合治疗效果。目前基础研究验证了如下耐药机制：主要包括肿瘤异质性、对KRAS信号依赖性低等导致的原发耐药,以及临床治疗中KRAS二次突变，破坏药物与KRAS结合、旁路代谢途径的反馈性激活、上皮细胞向间质转化、病理类型的转变、癌基因重排等。基于上述临床前研究结果，在充分了解KRAS耐药机制的基础上，我们可以设计针对特定耐药途径的探索性临床研究，验证靶向联合化疗、免疫治疗、PAN-RAS抑制剂、KRAS(ON)抑制剂、抗血管药物、细胞周期抑制剂、通路上下游其他靶向药物等联合治疗模式是否能克服耐药，达到协同增效的目的。
随后组建多学科研究团队：由临床医生、科学家、研究人员、工程师、数据分析师和其他相关专家组成的专业团队，协作解决已确定的临床需求。探索性研究，旨在了解临床问题的根本原因并探索潜在的解决方案。这可能涉及基础科学研究、数据分析、计算建模或临床样本研究。这种多学科方法确保对问题的全面理解并促进创新的解决方案。
接下来需要确定研究设计，常见研究类型包括观察性研究（横断面研究、队列研究、病例对照研究）、干预性研究（随机对照研究、临床试验）、荟萃分析等，这里主要是小型II期探索性临床研究。其次确定研究对象（接受一线标准治疗失败的晚期转移性或不可切除KRAS G12C 突变NSCLC患者）、样本量计算：进行功效分析以估计实现足够统计功效所需的样本量，咨询生物统计学家，根据期望观察到的效应大小和所需的显着性水平确定适当的样本量。
参与者招募：制定选择参与者的纳入和排除标准。确定招募地点，在参与者加入研究之前获得伦理批准和知情同意。
数据收集：制作CRF表，收集临床数据，包括人口统计信息、临床资料、治疗方案、预后信息等，包括与患者生存、肿瘤反应率和疾病进展相关的数据。
随访和监测：建立系统的随访时间表来监测患者的进展。定期收集患者结果的数据，例如生存率、治疗反应和无进展生存期。
统计分析:采用适当的统计方法来分析收集到的数据。注意控制混杂变量。
解释和报告：分析结果并得出结论，撰写文章并进行同行评审和发表。

临床试验设计举例：
评估AMG510联合信迪利单抗在患有KRAS G12C突变晚期NSCLC成年受试者中的安全性、耐受性的单中心、单臂、II期临床试验

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