复旦大学附属肿瘤医院 综合治疗科
主持国家自然科学基金青年项目1项，同时作为主要课题执笔人和参与人参与包括国际合作、国家自然科学基金面上项目等重大课题
中国临床肿瘤学会传统医学专业委员会委员
曾获复旦大学优秀毕业生及上海市优秀住院医师称号
《Frontiers in Oncology》、《Frontiers in Genetics》、《Immunogenetics》和《Frontiers in Cell and Developmental Biology》审稿人
主要从事肺癌的综合诊疗及临床转化研究。
至今已发表SCI论文24余篇，其中10分以上4篇，分别发表在国际权威杂志Signal Transduction and Targeted Therapy （38.104）、Journal of Thoracic Oncology（20.121）、Cancer Communications（15.283）和Biochim Biophys Acta Rev Cancer （11.414）上。
5分以上8篇，累积影响因子逾140分。
研究成果1篇作为WCLC壁报交流，1篇作为ESMO壁报交流。
基于临床需求，我们开展的探索性科研问题既源于临床，又回归于临床，以达到“以临床需求推进科研，用科研成果反哺临床”的目的。下面我将从“小细胞肺癌（SCLC）当前治疗的困境和希望”为切入点，进行详细阐述说明。
SCLC是一种起源于支气管黏膜上皮Kulchitsky细胞的异源性神经内分泌肿瘤，是肺癌中侵袭性最强的一种，约占肺癌的15%-20% 。SCLC当前治疗面临重重困境，主要包括以下方面：SCLC侵袭性强、易早期转移、进展迅速、预后差；SCLC发病机制复杂，没有明确的驱动基因的突变且异质性强以及SCLC耐药后缺少有效的治疗手段。
首先，SCLC耐药机制的探索，是突破SCLC治疗困境的基础。SCLC最初对大多治疗具有高度敏感性，但往往到治疗后期普遍出现耐药，尤其是复发后缺乏有效的后续治疗是导致患者预后不佳的原因。针对SCLC治疗后耐药这一棘手问题，Stanzione 团队在Science Advances上发表的重要成果“Translesion DNA synthesis mediates acquired resistance to olaparib plus temozolomide in small cell lung cancer”尝试解答这一问题。他们采用多个临床时间点中SCLC患者的循环肿瘤细胞，活检样本作为肿瘤来源建立了患者来源的PDX模型，治疗前/复发后匹配的PDX对用以发现化疗耐药机制。同时，鉴定出TLS上调和/或过度激活赋予SCLC对DNA损伤药物的获得性耐药，并且在部分情况下，通过添加TLS抑制剂可以部分恢复SCLC对olaparib 和temozolomide的敏感性。此外，这种连续肿瘤采样的方法有助于在临床中诊断SCLC获得性耐药机制，据此可能提供活检所需的临床生物标志物，从而消除这种耐药机制。Stanzione及其团队通过取样、构建模型，以解决SCLC耐药这一临床难题。这一科研成果最终能回到临床，造福更多SCLC耐药患者。
其次，探索SCLC发病机制，也能为改变SCLC治疗困境寻找突破口。SCLC具有独特生物学特性，伴有特定分子改变，由众多基因参与和调控。当前，SCLC治疗未有明显改善，需要进一步探究其发病机制。最初，对SCLC靶向药物的探索，并非一帆风顺。既往研究发现大多SCLC细胞系和肿瘤标本中存在c-kit及其配体表达，但伊马替尼作为SCLC维持治疗未能达到研究预期，舒尼替尼虽然能延长患者中位PFS（3.7个月vs 2.1个月，P=0.02），但两组OS差异无统计学意义。SCLC中的VEGF也高表达，但抗血管生成抑制剂贝伐珠单抗在ES-SCLC的维持治疗中并未使患者获益。然而小分子抗血管生成抑制剂安罗替尼对比安慰剂三线及以上治疗小细胞肺癌的Ⅱ期研究结果显示，安罗替尼将小细胞肺癌患者的中位PFS从0.7个月延长至4.1个月，中位OS从2.6个月延长至6.3个月。因此，安罗替尼也获得了中国国家药品监督管理局批准作为SCLC三线及以上治疗的选择。
之后抗体耦联（ADC）药物，开启SCLC治疗的新希望。ADC 是将高特异性的单克隆抗体与高活性的小分子毒性药物通过连接子连接而成，对于肿瘤治疗具有靶向性高、特异性强、毒副作用小等优点。ADC抗体偶联药物由抗原、抗体、毒素分子、连接子四部分结合。ADC 药物进入体内后，抗体部分与肿瘤细胞表面抗原结合，肿瘤细胞会将 ADC分子内吞。之后 ADC药物会在溶酶体中分解，释放出活性的化药毒物，破坏 DNA 、阻止肿瘤细胞分裂，从而杀伤肿瘤细胞。2017年，SCLC的首个靶向DLL-3的ADC-Rova-T的出现，犹如一颗希望之星冉冉升起。Rova-T的Ⅰ期试验数据显示：在1-2个方案治疗进展后的DLL3高表达（DLL3≥50%）SCLC患者中，Rova-T的ORR为31%，临床获益率为85%，PFS为4.6个月，OS为5.8个月。但Ⅲ期临床试验失败，二线治疗、维持治疗失败，联合化疗、联合免疫治疗接连失败。2019年，艾伯维宣布终止Rova-T用于SCLC患者的研究和开发计划。之后的TAHOE研究表明，与目前标准的二线化疗药物拓扑替康相比，Rova-T在SCLC患者中表现出更差的OS和较高的浆膜积液、光敏反应和周围水肿发生率。MERU研究表明在ES-SCLC人群中，由于Rova-T组未展现出生存益处，该研究未达到其主要终点，因此提前终止。并且Rova-T与安慰剂相比，3级及以上药物相关毒性发生率更高。
那么，谁来打破SCLC缺乏靶向药物的困境呢？AMG 757是靶向DLL3和CD3的双特异性抗体，其Ⅰ期临床研究结果初现获益。AMG119是靶向DLL3的CAR-T治疗（NCT03392064）也正在SCLC人群中进行Ⅰ期临床试验。Tarlatamab是靶向DLL3的双特异性T细胞结合器（BiTE），通过将T细胞募集到癌细胞周围并激活T细胞，起到杀伤SCLC的效果。Tarlatamab治疗SCLC（NCT03319940）的中期I期剂量探索研究显示出初步的疗效证据，且具有可接受的安全性。Tarlatamab治疗2线及以上的SCLC患者II期注册性研究DeLLphi-301（NCT05060016）正在进行。其他双特异性抗体HPN328（靶向DLL3，CD3和白蛋白）和处于临床前的DLL3/CD47双抗PT217也在进行相应研究。
上述众多的临床试验虽然道路曲折，但我们在这一系列探索中，对SCLC复杂的生物学机制有更加深入的了解。这些研究的结果将更好地确定不同药物在SCLC中的最佳临床应用，将有助于我们研发出具有标志性创新意义的药物。。
诚然，SCLC分子机制需要我们进一步深入研究，以明确SCLC的特异性靶点。SCLC靶向药物失败的原因可能与靶点的非特异性及SCLC发病机制复杂有关：抑制单靶点，难以发挥有效作用。我们可通过生物标志物寻找适合靶向治疗的SCLC患者，需要开展国内多中心合作及研究，加强SCLC基础科研和临床研究，以寻求新的靶点。
靶向药物之后的免疫治疗为突破SCLC治疗困境开辟新道路。多数SCLC处于免疫抑制微环境，肿瘤组织低表达PD-L1，CD8+T细胞浸润减少，Tregs免疫抑制细胞，髓样抑制细胞聚集，MHC – II低表达，提示PD-1/PD-L1之外的检查点是SCLC免疫治疗需要探索的方向。此外，针对新的免疫检查点TIGIT、 TIM3、LAG-3的抑制剂，个体化疫苗，岩藻糖GM1神经节苷脂，双特异性抗体都在进行相应的临床试验。然而，SCLC免疫治疗仍然困难重重。SCLC免疫抑制的可能原因包括：1）肿瘤方面：抗原提呈缺陷、新抗原缺失、基因方面因素、IFN信号通路异常；2）肿瘤微环境方面：TAM、MDSC、T细胞、代谢产物；3）宿主方面：代谢产物、营养、肠道微生物。针对这些免疫抑制机制及临床中存在的免疫治疗疗效有限，免疫相关毒性及免疫治疗后超进展的问题。当前，SCLC免疫治疗亟待解决以下问题：1）免疫治疗的时间：对于广泛期SCLC，免疫治疗获批一线治疗适应症后，其在二线治疗中的格局如何，是否能跨线使用？对于局限期SCLC，基于免疫治疗长效、低毒的优势，同步放化疗后免疫维持治疗模式的众多临床研究正在开展。2）免疫相关标志物的选择：筛选出SCLC免疫治疗优势人群。3）免疫联合治疗模式的探索：联合靶向、抗血管治疗、放疗、化疗等。4）其他免疫治疗靶点：针对性的开发新的药物，如抗CD27、CD137、治疗性疫苗、CAR-T等。5）免疫治疗毒性的应对：如何平衡免疫疗效及免疫相关性毒性。这些问题都是针对临床中遇到的种种困难，从临床需求中来，再回归临床应用。
最后，要想提升SCLC疗效，首先得对SCLC有新的认识。临床中，我们观测到一部分SCLC患者经过治疗后会在很短的时间内出现复发转移，另一部分患者预后则相对较好。同为SCLC，预后差别却很大，这即为肿瘤异质性。这给我们一个重要启示，SCLC精准分型是后续精准治疗的重要前提和基础。Rudin CM 及Gay CM 分别提出了SCLC的分子分型，由此开启了SCLC的精准治疗之路。根据转录因子的表达和免疫浸润，SCLC患者可分为4个亚型：A，ASCL1；N，NEUROD1；P，POU2F3；I，新发现的“炎症” ，并与不同亚型有疗效的药物相匹配。不属于特定亚型的患者可接受铂/依托泊甙（EP）化疗。此为SCLC的精准治疗提供很好的前瞻性方案，有望改善SCLC患者的临床预后。
目前，多组学研究进一步丰富了SCLC精准治疗内涵。Chemi F利用cfDNA甲基化特征开发了新型检测方法，为SCLC的诊断和分子分型带来了新的理念，这为今后临床上大规模的应用奠定了基础。此外，表观遗传学药物为突破SCLC治疗困境打开新方向。组蛋白赖氨酸特异性去甲基化酶1（LSD1），主要影响H3K4、H3K9的甲基化状态，调控靶基因转录。LSD1在98%的SCLC中过度表达，抑制其活性可有效抑制肿瘤细胞的发生发展，已成为重要的抗肿瘤表观遗传靶点。CC‑90011是一种LSD1抑制剂，CC‑90011联合化疗一线治疗ES-SCLC的Ib期研究中，纳入了21例患者均获得了PR的疗效。研究发现LSD1抑制剂使NOTCH信号活化，下调致癌基因ASCL1，抑制部分SCLC增殖，ASCL1表达可能是LSD1抑制剂治疗潜在的预测标志物。CC-90011联合化疗在ASCL1表达人群的研究是A型SCLC精准治疗值得探索的方向。国产LSD1抑制剂SYHA1807治疗复发小细胞肺癌、剂量递增与剂量扩展的I期研究也在进行中。LSD1抑制剂Bomedemstat联合Atezolizumab巩固维持治疗ES-SCLC的I/II期研究正在进行中。
那么对于SCLC精准治疗的未来思考，如何使之更精准？如今，SCLC治疗模式已从过去的经验医学转变为循证医学，当今已进入了精准医学。肿瘤外周血的基因特征、个性化的组学特征都为SCLC患者个体化精准治疗方案的制订提供了重要参考。如何做到SCLC患者的精准治疗？首先，通过个体化的早期诊断和预防，筛查出更多早期SCLC患者，是延长SCLC患者生存的关键。其次，精准诊断，SCLC的具体分型，以精准识别不同SCLC治疗靶点，为后续的治疗提供基础。最后，对SCLC患者的随访，监测其复发，最大程度改善患者生存质量，延长生存期。然而，SCLC的精准治疗需要依靠目前新一代的测序技术、以及循环ctDNA的应用，才能筛选出更多的SCLC分子标志物。此类转化性研究才能为SCLC早期诊断和靶向治疗提供重要研究方向，加速SCLC精准治疗的实现。
然而，上述科研成果要能回到临床，造福更多的SCLC患者，那么就需要基于SCLC分型和潜在治疗靶点的挖掘，推进精准治疗相关的临床试验工作，观测临床疗效，加快研究成果在全面推广应用，以改善众多SCLC患者的生存预后。上述SCLC治疗思路即临床医生将临床相关问题整理归纳，通过科学研究寻求解决方法，最后将科研成果反哺临床，以提高患者生存及生活质量。
科研和临床的互通互融，谱写着 SCLC治疗的过去、现在和未来。当前，通过临床与科研的优势互补，以突破SCLC治疗中的难点，同时也能促进医学和其他学科的相互交融，以造福更多SCLC患者。
苏公网安备 32059002004080号
