北京医院 肿瘤内科
肿瘤学博士
北京协和医学院优秀毕业生 优秀研究生
中国大学生自强之星
北京医学奖励基金会肺癌医学青年专家委员会委员
2023年肺癌青年学术峰会暨北京医学奖励基金会肺癌医学青年专家委员会第七届学术年会 乘风破浪 独树医帜—青年医师演讲比赛一等奖
中国医师协会肿瘤多学科诊疗专委会“Meta Power 2023肺癌多学科病例大赛”北京赛区 个人MVP奖
中国医师协会肿瘤多学科诊疗专委会“Meta Power 2023肺癌多学科病例大赛”北京赛区 团队第二名
北京医院2022年青年教师讲课比赛一等奖
北京大学第二十二届青年教师基本功比赛（医科类）三等奖
主要致力于肺癌等胸部肿瘤规范化、个体化多学科综合治疗及相关研究
以第一作者发表中、英文论文19篇
发明获批实用新型专利3项
参编著作6部
获世界肺癌大会口头演讲汇报
主持前瞻性临床研究2项，参与多项临床研究
医学科研和临床实践是两个相辅相成的内容，二者相得益彰。医学科研是医学领域的重要组成部分，它源于临床，其实际应用和推广亦需要从临床实践中不断拓展和深化。在临床实践中，我们经常面对各种各样的临床困境及难题，同样需要不断的科研探索和研究，为患者提供更好的诊治方案。在这里，我将以“无创性微生物群检测助力肺结节早期筛查和肺癌辅助诊断”这一探索性研究为例，剖析医学科研辅助临床实践，临床实践证实医学科研的相互关系。
一、发现临床问题
肺癌是全球发病率和死亡率最高、对人类生命威胁最大的恶性肿瘤之一，由非小细胞肺癌及小细胞肺癌两种病理类型组成。50%以上的肺癌患者就诊时已为局部晚期或晚期，5年生存率不到15%，多预后不良。因此，肺癌的早期诊断将极大地改善疾病管理，尽早明确诊断和开始治疗是对提高肺癌治愈率、延缓患者生存时间十分必要的。目前在临床上，肺部良性结节和肺癌的早期筛查与鉴别主要是通过临床评估、肿瘤标记物等实验室检查、痰或胸水的细胞学检测、胸部X线片、胸部CT扫描、PET-CT检查、气管镜检查、经胸壁肺穿刺活检或胸腔镜检查等手段进行。但是上述不同检测方法存在不同程度上的有创损伤、有限的检出率和阳性率及放射性辐射等问题，这对肺癌的早期诊断带来了一定障碍。此外，相当一部分局部晚期或晚期肺癌患者由于高龄、严重的合并症、肿瘤靠近血管、肺功能难以耐受有创穿刺等原因，无法获得足够的组织活检来进行病理明确诊断。因此，探究具有高敏感性和特异性，并可以辅助肺癌诊断的无创性、非侵入标志物具有十分重要的临床应用价值，是促进疾病管理的重要措施。
从上呼吸道到肺部组织中存在一个以细菌为主的低密度、多样化的微生物生态系统，越来越多的证据表明这些部位的细菌菌群变化和肺癌发生发展相关。此外，“肺-肠”轴的提出揭示了肠道菌群对包括肺癌在内的肠道外肿瘤的影响。但肺癌患者究竟是否存在相对特异性的肠道或口腔微生物群改变，是否存在特异性的肠道或口腔菌群可作为指导肺癌辅助诊断的标志物均不明确，亦缺乏基于微生物的不同类肺结节的危险评定。同时，目前已有大多数研究的研究对象不统一且较为分散、样本量有限、缺少肺部结节发展过程中的阶梯性比较，因此需要进一步从唾液及肠道菌群多角度、分阶段系统性探究肺癌辅助诊断的菌群标志物。
整体来看，源于临床实践，并综合目前已有临床研究及进展，提出临床需求及问题：
1. 哪些肠道或口腔菌种在健康对照人群、肺部良性结节、肺癌患者中存在显著性差异；
2. 哪些肠道或口腔菌种在肺癌发生发展过程中发挥重要作用；
3. 是否可以构建以肠道或口腔微生物菌种标志物的预测模型以辅助肺癌诊断；
4. 是否可以创建肺结节危险评分系统，综合制订肺结节早期筛查与临床监测随访的指导方案。
二、了解研究背景
人类微生物群是一个复杂的生态系统，由栖息在肠道或口腔等部位的细菌、病毒、真菌和原生动物等组成，正常状态下微生物群与宿主互利共生，在人体的消化吸收、免疫、生物拮抗等生命活动中发挥重要作用[1,2]。近年来，随着高通量下一代测序的发展，人们对微生物组的整个基因谱进行了研究，其中对肠道及口腔细菌的研究是最多的。研究显示菌群失调不仅会影响宿主免疫反应，还与人体各种疾病的发生发展相关，既往研究多集中在微生物群的失调与慢性肠道疾病和免疫系统的发育分化的相互关系上[3]。近年来的研究发现微生物群还能调控人体肿瘤的发生发展及治疗疗效，为辅助肿瘤的诊断和监测治疗疗效等提供了新的指导方向[4]。
我国肺癌发病率及死亡率居众癌之首，是威胁人类生命健康的重要病因。随着工作、生活压力的增大，肺结节的检出率也呈现逐年上升的趋势，普通人群体检检出率可达20%，但人们对肺结节的早期警惕意识尚很薄弱，在临床上仍有大部分肺癌是由早期的肺结节缺乏定期监测随诊而发展形成，因此对肺结节的早期随诊干预和肺癌的早诊早治是提高肺癌治愈率、延长患者生存期的工作重点[5]。肺癌的诊断除了依赖于病理活检做为诊断金标准外，越来越多的研究致力于各种无创性标志物的探究，其中微生物群相关的标志物探索是研究的热点内容。既往研究多认为人类肺部是无菌的，但近年越来越多的研究结果显示人体肺部存在常驻细菌为主的微生物群，其α多样性下降等变化及菌群失调会对肺癌在内的肺部疾病的诊治产生影响[6,7]。在上呼吸道菌群研究方面，有研究发现，与非肿瘤人群相比，口腔菌群中颗粒链菌属和贫养菌属的富集在肺癌患者较常见（P < 0.05）[8]。与之类似，在Cameron等的研究中同样发现在肺癌患者痰标本中，颗粒链菌属含量较高，而大肠杆菌及梭形杆菌属丰度较低[9]。另有研究显示肺癌患者唾液中二氧化碳噬纤维菌属、月形单胞菌属及韦荣球菌属等的丰度显著增加，并进一步指出二氧化碳噬纤维菌属和韦荣球菌属的联合应用在肺癌筛查上表现出良好性能[10]。在肺部组织菌群研究方面，有研究提出肺癌患者肺部组织中细菌菌群α多样性降低，晚期肺癌患者栖热菌属含量更丰富[11]。另一研究结果显示肺部菌群α多样性从健康对照组到非肿瘤部位再到癌灶部位呈逐步下降趋势；链球菌属在肺癌组较多，而对照组葡萄球菌属丰度较高[12]。“肺-肠”轴的提出揭示了肠道菌群对包括肺癌在内的肠道外肿瘤的影响，在肠道菌群方面，已有研究发现肺癌患者肠道中拟杆菌属、韦荣球菌属等菌属含量丰富，而埃希菌属的丰度较低（P <0.05）[13,14]。也有研究指出肺癌患者肠道菌群呈现出低丰度和低多样性，粪球菌属和双歧杆菌属等益生菌在肺癌组含量明显减少[15]。2020年发表的一项研究[16]中显示13种基于分类操作单元（Operational Taxonomic Unit, OTU）的生物标志物的预测模型在早期肺癌诊断中的准确性较高（P <0.05），并发现肺癌组瘤胃球菌属含量较高，而双歧杆菌属数量明显减少，表明早期肺癌的发生发展可能与肠道中某些病原微生物的增加和益生菌的减少有关，但缺乏物种水平标志物的深入探究，亦没有基于微生物菌种水平的肺癌辅助诊断模型构建，均值得进一步探索。
图1.“肺-肠轴”之菌群与肺癌的发生发展
三、开展科研探索
临床纳入并收集健康对照人群、肺部良性结节人群、初治早期及晚期肺癌患者的粪便及唾液标本，利用微生物组学测序研究技术在这些临床队列标本中获得肺癌人群特异性肠道及口腔菌种构成变化。
整合多类临床数据（包括肺结节良恶性质，肺癌临床病理类型、不同分期等），结合微生物基因组测序结果，使用随机森林机器学习方法分析健康对照人群、肺部良性结节人群和肺癌患者粪便及唾液样本中微生物区系的差异，筛选并识别潜在的微生物标志物，构建基于微生物菌种标志物的肺癌辅助诊断模型。
根据肺部良性结节人群和肺癌患者菌种差异性比较和差异菌种变化趋势确定优劣菌种，结合差异菌种的丰度范围确定截断值，创建基于微生物菌种标志物丰度的肺结节危险评分系统，以期实现无创性肺结节早期筛查与肺癌辅助诊断。
四、深入机制链条
构建小鼠肺癌模型，在小鼠实验中动态收集的小鼠在正常基线状态下、成瘤早期及成瘤晚期的粪便及唾液产物，并进行分离，检测不同阶段小鼠肠道及口腔特定菌种的含量及丰度，通过微生物群基因组测序、质谱分析方法，系统性比较肺癌相关特异性菌群种属与代谢谱。通过生物信息学方法，主要关注菌属和代谢相关的分子及通路，筛选出与肺癌成瘤相关的关键菌属/代谢小分子。并利用细胞株和动物模型进行体内外的功能实验分析，进一步鉴定对小鼠模型中肺癌成瘤过程具有重要预测作用的菌种/代谢小分子。将动物模型中筛选出的关键菌属/代谢小分子与在临床肺癌患者标本中发现的相关特异性菌种/代谢小分子进行交集汇总，筛选对肺癌辅助诊断相关的特异性关键菌种，以深入明确机制链条。
五、回归临床实践
基于科学研究探索中筛选出的优劣菌群及特异性微生物标志物，从肠道菌群和口腔菌群多维度综合构建肺癌辅助诊断的预测模型，构建肺结节危险评分系统，综合制订肺结节早期筛查与监测、肺癌辅助诊断的指导方案，为不同风险肺结节的筛查随诊提供指导，为肺癌的无创性诊断提供新思路，同时也是未来将菌群移植适用于肿瘤治疗的坚实基础。
总结
临床实践中，除了我本次谈及的肺癌无创性诊断标志物的研究之外，还有很多问题值得深入的科研探索。临床实践与医学科研的关系是相互依存、相互促进的，而这种相辅相成的关系需要建立在科学的严谨性和道德的约束性基础之上。科学研究需要遵循科学的方法和规范来探索临床之所需，确保研究结果的准确性和可靠性。同时，临床医生在应用科学研究成果时，也需要结合临床实际工作及考虑患者的利益和安全，确保诊断和治疗决策的合理性和科学性。
我的导师曾经教导过我的一句话，我至今都谨记：“希望你们都可以努力成为一名临床科学家”，也正是这句话一直鞭策我在临床实践中不断发现新的问题，不断从研究中寻求科研探索的契机，不断将临床实践与科学研究相结合，关注临床实践中患者的切实需求和期望，注重医学研究的力度和感染力，为医学的发展、人类健康事业的进步和患者可以接受不断完善的医务诊疗服务而不断努力。
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