广东省人民医院 微创介入科
毕业于中山大学肿瘤防治中心（硕博连读），博士
中国抗癌协会肿瘤介入学专业委员会委员
中国抗癌协会肿瘤微创治疗专业委员会委员
广东省健康管理学会介入医学专业委员会常委
广东省抗癌协会肿瘤微创介入专业委员会青年委员
广东省生物医学工程学会智能介入医学分会委员
广州抗癌协会肿瘤介入诊疗专业委员会委员兼秘书
主要从事肿瘤介入治疗及肝脏综合治疗研究。作为第一作者于Radiology (IF 19.7)、European Radiology等SCI杂志发表论文十余篇
主持国家自然科学基金、广州市科技基金等
一、辅助治疗领域
目前，针对肝细胞癌 (HCC) 切除或消融治疗后的辅助治疗尚无标准治疗。HCC术后复发的风险很高，据报道5年复发率为63%。在具有高风险特征（例如，肿瘤体积大、多发性肿瘤、肿瘤分化差或血管侵犯）的患者中，这一比率甚至更高1，2。复发以双峰模式发生，切除后的复发率在 1 年左右达到峰值，然后在接下来的 2 年内逐渐下降1，目前的共识是这些复发来自微转移。早期复发与总生存期差和某些风险因素有关，包括肿瘤数量和大小、血管浸润和低分化。第二个较低的术后复发高峰出现在 4-5 年3 。第二个高峰目前被认为是由于与潜在肝病相关的新发肿瘤4。3期 IMbrave150 研究表明，在一线不可切除的 HCC 环境中，与索拉非尼相比，atezolizumab (atezo) + 贝伐珠单抗 (bev) 在无进展生存期、总生存期和客观缓解率方面具有统计学意义和临床意义的改善，确立了 atezo + bev 作为新的治疗标准5，6。一项旨在评估阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗作为术后辅助治疗，与主动监测相比，对疾病复发风险高的肝细胞癌患者的疗效——IMbrave 050 III期临床试验于北京时间2023年04月17日的AACR正式报道7。
VEGF/PD-L1 联合阻断，可以增强与术后 HCC 复发相关的抗癌免疫机制8，9。阿替利珠单抗 (抗PD-L1)：通过阻断PD-L1/PD-1通路在肿瘤微环境中重塑抗肿瘤免疫9；通过 B7.1 共刺激通路促进 T 细胞活化9。贝伐珠单抗（抗VEGF）：促进树突状细胞成熟10，19-20；降低免疫抑制细胞（MDSCs 和 Tregs）的活性10-11，15-18；使肿瘤血管系统正常化，增加 T 细胞浸润10-14。贝伐珠单抗联合阿替利珠单抗可诱导肝肿瘤微环境的有利免疫调节，从而增强抗肿瘤免疫力。这些关于 atezolizumab + 贝伐珠单抗作用机制的假设在III期 IMbrave150 研究的相关生物标志物分析中得到验证21
IMbrave 050是全球首个证实免疫联合方案在疾病复发风险高的肝细胞癌患者中可降低复发风险的III期临床研究，填补了肝癌辅助治疗的空白，其结果显示在预设的中期分析中达到了无复发生存期(RFS)的主要终点，显示出具有统计学意义和临床意义的益处。
这是一项在668名在接受根治性切除术或消融术的高复发风险患者中开展的全球性III期、多中心、开放性随机对照研究。患者按照1：1的比例随机接受阿替利珠单抗+贝伐珠单抗联合治疗或主动监测组。在每21天周期的第1天经静脉输注给予阿替利珠单抗1200 mg和贝伐珠单抗15 mg/kg，直至出现复发或不可耐受的毒性，总疗程12个月或17个周期。对照组采取主动监测，复发后可选择交叉至治疗组。
IMbrave050是在IMbrave150研究阳性结果基础上设计的，已知T+A组合是有效的；此外，选择开放标签设计以避免患者接受盐水输注，这可能会带来困扰，甚至导致并发症。根据中国指南和临床实践，研究者可以选择在随机前接受1次TACE，但在中国以外地区未见该治疗。
研究终点：为IRF根据RECIST v1.1评估RFS。次要疗效终点包括由研究者(INV)根据RECIST 1.1评估的RFS、IRF评估的至复发时间、总生存期 (OS)及安全性。
基线特点：两组患者80%以上为BCLC分期A期，亚太地区患者占70%以上，有乙肝病毒感染的比例分别为62.6%和62%。根治性治疗的中位最大肿瘤的最长直径分别为5.3/5.9cm，90%左右为单个肿瘤，60%左右微血管侵犯，大血管侵犯（Vp1/Vp2）为别为7.5%/5.8%。
主要研究终点IRF-RFS：由独立审查机构(IRF)根据RECIST 1.1评估，Atezo+Bev vs 主动监测，HR= 0.72 (0.56, 0.93)，p=0.012)，使肿瘤患者复发风险降低28%；12个月无复发率分别为78%和65%。研究者评估的结果类似。关键临床相关亚组的RFS获益与ITT中的结果一致。根据IRF评估， atezo + bev组的12个月疾病复发率比主动监测组显著要低，分别为20% vs 34%，疾病复发风险显著降低33%，HR= 0.67 (0.52, 0.88)，p=0.003)。因此，在早期复发的高峰期，与主动监测相比，atezo + bev组显著降低疾病复发率。
预期OS事件数达到计划的33.5%时可以进行OS的第一次中期分析，但目前OS事件数只达到计划的14.7%，OS数据非常不成熟，尽管人们对OS的更多随访数据感兴趣，但也认为积极的RFS数据是令人鼓舞的，足以改变临床实践。并且，在主动监测期间发生RFS事件的133例患者中，81例(61%)交叉至atezo + bev组。
与IMbrave150研究比较时，IMbrave050中报告的安全性特征相似或有所改善，尽管中位治疗持续时间更长。Atezo+Bev治疗组不良事件与既往报道的Atezo单药治疗和Bev单药治疗引起的不良事件一致，并未发生新的不良事件。接受 Atezo+Bev治疗的326例(98.2%)及主动监测的205例(62.1%)患者报告任何级别的不良事件。Atezo+Bev最常见的3级或4级不良事件为高血压(18.4%)，其次为蛋白尿和血小板计数降低。从每种药物的现有安全性特征来看，常见的3/4级不良事件是众所周知的，并且已经在治疗不可切除HCC的医生中有良好的处理经验。
IMbrave050是首个针对HCC辅助治疗的III期研究，旨在证明根治性切除或消融后的RFS改善。在预设的期中期析中，阿替利珠单抗+贝伐珠单抗辅助治疗达到了主要终点：在HCC高复发风险患者中与主动监测相比，IRF评估的RFS具有统计学意义和临床意义的显著改善(HR, 0.72 [95% CI: 0.56, 0.93]; P=0.012)，INV估RFS具有类似的改善；RFS获益在各关键临床亚组中总体一致；安全性与每种药物的安全性以及基础疾病的安全性基本一致。阿替利珠单抗+贝伐珠单抗可能成为高风险HCC患者中一种打破常规的辅助治疗选择，也许会改变手术切除的临床适应症。
该研究的RFS数据是令人鼓舞的，目前OS数据非常不成熟，RFS被视为HCC辅助治疗的有效终点，足以代替成熟的OS数据来改变临床实践，同时也期待更长期的随访数据。atezolizumab + 贝伐珠单抗的安全性特征与既往数据一致、可控且对于辅助治疗方案是可接受的。因此，IMbrave050是一项积极有效的研究，该研究数据具有临床意义，尤其是考虑到当前的治疗模式以及在HCC辅助治疗背景中缺乏阳性试验，这些数据将改变以治愈为目的的完全消融/切除的高复发风险患者的实践。
再来看2023年ASCO上报道的预先指定的探索性PRO终点，包括GHS/QoL、身体、角色、情感和社会功能与基线相比的变化，临床有意义的恶化被定义为≥10分的下降22。
IL42是EORTC QLQ-C30的简化版，是一种经验证的、可靠的自我报告测量工具23-24。IL42-EORTC QLQ-C30（简化）共有15个问题，并采用了前一周的回忆期。GHS/QoL采用7分量表进行评分，评分范围为“非常差”至“优秀”。功能项目采用4分量表进行评分，评分范围为“完全不”至“非常多”。
从基线至治疗或监测的第17周期，两组的IL42-EORTC-C30完成率均>93%（包括完成≥1个问题的回答）。两组基线平均评分均较高且相似。截至第17周期，GHS/QoL以及躯体、角色、情绪和社会功能较基线的平均变化不显著，且两组之间相似。截至第17周期，GHS/QoL以及躯体、角色、情绪和社会功能保持不变，在任何时间均未观察到具有临床意义的恶化（降低≥10分）。
PRO分析显示，两组患者的健康相关QoL和躯体、角色、情绪和社会功能基线评分均较高，且在治疗期间的任何时间均未出现任何具有临床意义的恶化。在整个治疗过程中，阿替利珠单抗+贝伐珠单抗与主动监测之间的健康相关QoL和功能评分相当。阿替利珠单抗+贝伐珠单抗可能是高危HCC患者改变实践的辅助治疗选择。
二、中期肝细胞癌治疗
REPLACEMENT：II期研究，不适合TACE且肿瘤负荷超过up-to-7的中期HCC患者接受atezo/bev治疗的初步分析25
研究背景：中期HCC是一种异质性疾病，TACE的疗效受到肿瘤负荷的影响。多项指南建议对于高肿瘤负荷（如up-to-7）而不适合接受TACE治疗的中期HCC患者首选系统治疗。III期研究IMbrave150确立atezo/bev作为uHCC患者的标准治疗。本研究旨在评估atezo/bev在不适合TACE且肿瘤负荷超过up-to-7的中期HCC患者中是否可能优于TACE。
研究方法：多中心、II期研究，对2020年12月至2021年9月入组的患者（定义如上，且肝功能Child-Pugh A）给予atezo 1200 mg + bev 15 mg/kg q3w，直至因疾病进展、不良事件或其他原因而停药。OS随访持续至入组后2.5年。主要终点为研究者根据mRECIST评估的PFS；次要终点为ORR、根据RECIST 1.1评估的PFS、OS和安全性。探索性分析中，我们进行了倾向评分匹配(PSM)分析，以比较atezo/bev与TACE的疗效，回顾性收集了2017年1月至2017年12月各中心接受TACE治疗的患者数据。
研究结果：共入组74例患者（男性87.8%；中位年龄73.7岁；治疗前CT显示最大肿瘤直径中位值4.8[直径范围1.0，13.0]cm）。中位随访15.0个月(1.6，21.6)。mPFS为9.1个月(95%CI：7.1,10.2)（mRECIST；主要终点）。根据mRECIST评估，ORR为45.9%(95%CI：34.3，57.9)。mOS未达到(95%CI：NR，NR)。12个月OS率为84.6%[95%CI：74.0，91.2]。最常见的不良事件（任意级别≥10%）为高血压、蛋白尿、不适、厌食、水肿、瘙痒和腹泻。
研究结论：在该初始分析中，REPLACEMENT研究达到6个月PFS率的主要终点(6个月PFS率：66.8%)，Atezo+bev为超出”up-to-seven“标准的TACE-不适合中期HCC患者带来临床获益。根据HCC mRESICT评估的中位PFS：9.1个月；根据HCC mRESICT评估的ORR/CR：45.9%，16.2%。前瞻性队列(atezo+bev )与回顾性队列(TACE)的PSM分析比较可能因研究设计而存在偏倚。Atezo+bev的安全性和耐受性与单个药物已知的安全性和基础疾病一致。临床试验信息：jrcts071200051
三、晚期一线治疗
MORPHEUS-Liver：在不可切除、局部晚期或转移性肝细胞癌(uHCC)患者中评价tiragolumab联合atezolizumab和贝伐珠单抗的Ib/II期随机研究26
CIT联合治疗可能通过同时靶向多种肿瘤免疫逃避机制，在患者中产生持久的抗肿瘤缓解。TIGIT是一种在活化T细胞、NK细胞和调节性T细胞上表达的共抑制受体和免疫检查点，与HCC和其他癌症有关。
基于IMbrave150研究的结果，Atezolizumab + 贝伐珠单抗是目前不可切除、局部晚期或转移性HCC(uHCC)的一线标准治疗（Finn et al.N Engl JMed 2020;Cheng et al.J Hepatol 20222；NCT04102098）。
Tiragolumab是一种人抗TIGIT单克隆抗体，当与其他免疫疗法（如PD-L1抑制剂atezolizumab）联合使用时，可能会增强抗肿瘤反应。MORPHEUS-Liver(NCT04524871)是第一项在一线HCC中评价抗TIGIT的研究。
MORPHEUS-Liver是一项开放性、全球、多中心、随机伞形研究，旨在评价CIT联合治疗在uHCC受试者中的应用。Morpheus-liver研究的队列1在uHCC患者中研究了在atezolizumab + 贝伐珠单抗基础上增加tiragolumab。本次报告评价了tira+atezo+bev联合治疗组与对照组(atezo + bev)相比在uHCC患者中的应用。
研究方法：既往未经治疗的uHCC患者随机接受atezo(1200 mg IV)+ bev(15 mg/kg IV)联合或不联合tira(600 mg IV)治疗，每3周一次。主要终点为研究者根据RECIST 1.1评估的ORR。次要终点包括PFS和安全性。
在中期分析时（临床截止日期：2022年11月28日），58例患者入组研究，共有18例患者随机分配至atezolizumab + 贝伐珠单抗（对照）组，40例患者随机分配至tiragolumab + atezolizumab + 贝伐珠单抗(tiragolumab)组。
虽然一些基线特征均衡性良好，但MORPHEUS-Liver研究中治疗组之间也存在一些明显的不平衡，即研究入组时的ECOG体能状态、基线血清AFP水平和MVI和/或EHS。
-应注意的是，未对随机化进行分层，也未校正已知会影响结局的预后特征，这可能导致治疗组之间的不平衡。
与atezolizumab + 贝伐珠单抗相比，tiragolumab联合atezolizumab + 贝伐珠单抗改善了根据RECIST 1.1版确认的ORR(42.5%vs 11.1%)、HCC特异性改良RECIST(55.0%vs 16.7%)和中位PFS（11.1个月vs 4.2个月；HR = 0.42，95%CI：0.22-0.82）。本次中期分析时尚未达到中位缓解持续时间。在中期分析时，总生存期数据尚不成熟（次要终点）。
tira+atezo+bev组与对照组相比，3/4级治疗相关不良事件分别为27.5%与33.3%，导致任何治疗终止的不良事件分别为22.5%与22.2%。在atezolizumab + 贝伐珠单抗基础上增加tiragolumab未导致治疗相关AEs或免疫介导AEs(imAEs)的任何显著恶化；未发现新的安全性信号。
与IMbrave150研究中atezolizumab + 贝伐珠单抗治疗组的结果相比，MORPHEUS-Liver研究中对照组的表现与预期不一致。对照组的表现加上随机分配至MORPHEUS-Liver研究的患者数量较少，使得很难估计在更大人群中的效应。利用III期IMbrave150研究数据、使用两种统计学方法来增加对照组样本量。两个混合对照均显示了有利于在atezolizumab + 贝伐珠单抗基础上增加tiragolumab的治疗效应，模型预测得到的PFS HRs高于MORPHEUS-Liver数据。
MORPHEUS-Liver研究的结果表明，在atezolizumab + 贝伐珠单抗标准治疗基础上增加tiragolumab具有临床意义，改善了抗肿瘤反应，ORR更高，PFS更长，未发现新的安全性信号。总体数据表明，tiragolumab + atezolizumab + 贝伐珠单抗作为uHCC的新型一线治疗选择具有积极的获益-风险特征，值得进一步研究。计划的III期研究IMbrave152/SKYSCRAPER-14有望很快开始进一步研究这种治疗方案。
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26. Richard S.Finn MD, et al. 2023 ASCO Abstract #4010
苏公网安备 32059002004080号
