山东省肿瘤医院 泌尿外科
中国人民解放军总医院肾癌伴腔静脉癌栓协作组委员
山东省干细胞学会泌尿外科分会委员
山东省医学伦理学学会泌尿肿瘤外科分会委员
山东省抗癌协会泌尿男生殖系肿瘤分会青委秘书
主要从事泌尿系统肿瘤的综合诊疗。至今以第1作者发表sci论文4篇。
尿路上皮癌是一种常见的泌尿系统恶性肿瘤，包括膀胱癌、肾盂癌和输尿管癌等类型。尽管早期疾病的治疗取得了显著进展，但局部进展及转移性尿路上皮癌的治疗仍然具有挑战性，特别是在晚期疾病中。过去几年中，尿路上皮癌的治疗领域见证了治疗选择的大量增加，包括免疫检查点抑制剂、酪氨酸激酶抑制剂和抗体药物联合物（ADC）等新型治疗。其中，ADC类药物作为一种新兴的抗癌疗法，备受关注。
ADC类药物是一种复合型治疗药物，由抗体、细胞毒性药物和连接分子三个部分组成。其独特的设计使得药物能够通过抗体识别和结合肿瘤特异性抗原，实现精确定位和作用于肿瘤细胞，同时减少对正常细胞的毒性。近年来，ADC类药物在多种恶性肿瘤中的临床研究表明，它们在治疗晚期尿路上皮癌中具有潜在的安全和有效性。
我们将详细探讨ADC类药物在局部进展及转移性尿路上皮癌治疗中的应用、探索及未来展望。我们将重点关注ADC类药物在尿路上皮癌治疗中的作用机制、临床疗效、安全性以及正在进行的研究。其中，抗Nectin-4 ADC enfortumab vedotin、抗Trop-2 ADC sacituzumab govitecan和靶向HER2的DisitamabVedotin等多种ADC类药物以及ADC类药物与传统治疗如化疗及免疫治疗等的联合应用已经在前瞻性研究中显示出显著的疗效，并获得了美国食品和药品管理局的批准。此外，我们还将介绍其他ADC类药物的临床研究进展，并讨论它们在局部进展及转移性尿路上皮癌治疗中的前景。
同时，ADC类药物的应用也面临着一些挑战，如药物成本较高、药物毒副作用等。因此，本综述还将对ADC类药物的局限性和未来发展方向进行深入探讨。展望未来，我们有理由相信，随着技术的不断进步和临床试验的不断深入，ADC类药物将成为局部进展及转移性尿路上皮癌治疗中的一种重要治疗选择，为患者带来更好的治疗效果和生活质量。
一、背景
尿路上皮癌是一类泌尿系统中最常见的恶性肿瘤，涵盖了多个亚型，包括膀胱癌、肾盂癌和输尿管癌。据统计，尿路上皮癌在全球范围内占据恶性肿瘤死亡的约2.9% 。尿路上皮癌的发病率和死亡率呈逐年上升的趋势，使其成为临床医学中一个备受关注的疾病。
尿路上皮癌的治疗策略在过去的几十年中取得了显著的进展，特别是在早期疾病的治疗方面。然而，在局部进展及转移性阶段，其治疗依然具有挑战性。尿路上皮癌的局部进展和转移性疾病常常伴随着较高的复发率和进展率，对临床医生提出了更高的治疗要求。传统的治疗方法主要包括手术切除、化疗和放疗等，然而，这些治疗方法的效果并不总是理想，特别是在晚期疾病的情况下。
在过去的十年里，抗体药物联合物（ADCs）作为一种新型的抗癌疗法逐渐崭露头角，为尿路上皮癌的治疗提供了新的希望。ADCs是一种复合型药物，它由三个关键部分组成：单克隆抗体、细胞毒性药物和连接分子。这种设计使得药物能够通过单克隆抗体识别和结合肿瘤细胞表面的特异性抗原，从而实现精准作用于肿瘤细胞，减少对正常细胞的毒性[1]。
近年来，越来越多的研究表明ADC类药物在尿路上皮癌治疗中的潜在应用[2]。这些药物能够通过特异性抗原的识别，将细胞毒性药物送达到肿瘤细胞内部，从而实现更加精确的治疗效果。相比传统的治疗方法，ADC类药物在减轻系统毒性的同时，更能够实现肿瘤的精准杀灭[3]。
在这种背景下，我们将重点关注ADC类药物在局部进展及转移性尿路上皮癌治疗中的应用、探索和展望。我们将详细探讨抗Nectin-4 ADC enfortumab vedotin、抗Trop-2 ADC sacituzumab govitecan和抗HER2的DisitamabVedotin等药物在临床研究中的表现，以及它们的作用机制、临床疗效和安全性[4]。通过深入探讨这些方面，我们将为尿路上皮癌的治疗提供新的思路和方法，为患者带来更好的治疗效果和生活质量。同时，我们也将探讨ADC类药物在未来的发展方向，以期为临床提供更多有效的治疗选择。
二、ADC类药物的原理及机制
ADC（抗体药物结合物）类药物是一类靶向肿瘤治疗的创新药物，由三个关键的结构组成：单克隆抗体（mAb）、细胞毒性药物和连接分子。这些组件协同作用，使得ADC在治疗局部进展及转移性尿路上皮癌等恶性肿瘤方面展现出了巨大的潜力[1]。
首先，单克隆抗体（mAb）作为ADC的核心部分，具有高度的特异性和选择性。单克隆抗体能够精准地识别和结合肿瘤细胞表面的特定抗原，类似于导弹的导向系统，将药物精确地引导至靶细胞。在ADC中，单克隆抗体的作用是介导内吞作用，促使整个ADC进入肿瘤细胞内部[2]。
为了最大限度地减少药物对正常细胞的影响，单克隆抗体必须与高度表达于肿瘤细胞表面的抗原结合，而在正常细胞上的表达要非常有限。这种差异性表达确保了药物的针对性，将细胞毒性药物引导到恶性肿瘤细胞，从而降低了对正常细胞的损伤[5]。
连接分子在ADC中具有重要作用，它负责将细胞毒性药物传递到肿瘤细胞内部。连接分子必须在血液中保持稳定，以避免药物在体内释放导致全身毒性，但在进入肿瘤细胞后能够释放细胞毒性药物。根据其特性，连接分子可以分为可切割和不可切割两类。
可切割的连接分子被设计为在细胞内部的特定环境中发生断裂，从而释放细胞毒性药物。这种断裂可以通过水解酸性稳定键、酶解或还原性断裂来实现，通常发生在溶酶体、溶酶体或细胞质中。
不可切割连接分子通常含有硫醚键，需要在溶酶体中发生完全降解，才能释放细胞毒性药物。这种方式确保了药物只有在特定条件下才会释放，从而最大限度地减少对正常细胞的影响。
细胞毒性药物是ADC类药物的主要治疗成分，它们负责对肿瘤细胞产生抗肿瘤效应。这些药物的种类多样，但主要分为两类：影响DNA的药物和影响微管形成的药物。这些药物通过影响肿瘤细胞的生命周期，诱导细胞死亡，从而抑制肿瘤的生长和扩散。
尽管ADC的设计旨在最小化对正常细胞的影响，但药物的性质决定了离靶毒性无法完全消除。因此，ADC的常见毒性包括血液学的影响（如贫血、中性粒细胞减少症、血小板减少症）、肝功能异常、眼部问题以及外周神经病变[6]。
近年来，ADC类药物的设计和性质的进展为肿瘤治疗领域带来了新的可能性。这种精准靶向治疗策略为患者提供了更有效的治疗选择，有望在未来在局部进展及转移性尿路上皮癌等疾病的治疗中发挥更大的作用[7]。随着技术的不断进步，我们可以期待ADC类药物的应用将为肿瘤患者带来更多的希望和改善生活质量的机会。
三、ADC类药物的应用及探索
目前已经有多种ADC类药物在临床试验中用于UC治疗。其中，以抗Nectin-4 ADC enfortumab vedotin（以下简称EV）为代表的ADC类药物已在一系列前瞻性研究中显示出在晚期UC患者中的有效性，无论是单药使用还是与pembrolizumab联合应用[8]。
EV独特的设计使其能够高度特异性地靶向UC细胞并释放细胞毒性药物。该药物的靶向抗体是与UC细胞表面过度表达的蛋白质Nectin-4结合的单克隆抗体。Nectin-4是一种细胞黏附蛋白，在UC细胞中表达较高，但在正常细胞中表达有限，因此EV能够针对UC细胞实现高度特异性的治疗[7, 9]。
在多项前瞻性研究中，EV在晚期UC患者中展现出了令人鼓舞的疗效。
EV-101是一项针对enfortumab vedotin（EV）的I期递增剂量/递增剂量扩展临床试验，该试验对剂量进行了详细的研究，并分析了其在晚期尿路上皮癌患者中的疗效和安全性[11]。在EV-101试验中，研究人员测试了EV在不同剂量水平下的应用，剂量范围从0.5 mg/kg到1.25 mg/kg，分别在28天周期的第1、8、15天进行给药。初始试验设计时，根据Nectin-4的表达水平对患者进行了初步筛选，但由于几乎所有患者均呈阳性，这一筛选要求后来被放宽。试验纳入了晚期尿路上皮癌以及其他实体瘤类型的患者。在试验过程中，由于腹泻和皮疹的发生率较高，研究人员将1.25 mg/kg确定为最大的追求剂量[10, 11]。
在EV-101试验的剂量扩展队列中，针对晚期尿路上皮癌的患者获得了鼓舞人心的结果。在这个队列中，EV展示出了显著的抗肿瘤活性。客观缓解率（ORR）达到了43%，其中约12%的患者达到了完全缓解（CR）。此外，EV治疗的患者显示出了持续的疗效，缓解持续时间（DOR）的中位数为7.4个月。值得注意的是，EV治疗还与较长的中位总生存（OS）时间相关，达到了12.3个月[11, 12]。
最引人注目的是EV的临床试验（EV-201）和EV-301研究[13]。在EV-201研究中，队列1包括曾接受过铂类化疗和免疫治疗的患者，而队列2则包括之前仅接受过免疫治疗且不适合使用铂类药物的患者。给药计划与EV-101相似，主要终点为客观缓解率（ORR）。队列1共有125名患者，中位年龄为69岁，其中有较高比例的肝脏（40%）和肺部（42%）转移。患者平均接受了三种先前治疗，80%的患者对免疫治疗未产生反应。ORR为44%（其中完全缓解[CR]为12%）。在将患者按肝脏转移或先前免疫治疗反应分层后，并未观察到差异性反应。治疗和缓解的中位持续时间分别为4.6个月和7.6个月。EV的安全性与EV-101中观察到的类似，最常见的≥3级不良事件包括中性粒细胞减少症（8%）、贫血（7%）和疲劳（6%）。基于EV201队列1的结果，EV于2019年12月获得了美国食品和药物管理局（FDA）的加速批准，用于之前已接受过铂类化疗和免疫治疗的尿路上皮癌患者[12]。
队列2纳入了89名患者，中位年龄为75岁，其中大多数患者（66%）由于肾功能问题而不适合使用顺铂。ORR为52%（其中完全缓解[CR]为20%），从而使得该药物在二线治疗中获得了加速批准。无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）分别为5.8和14.7个月。而在EV-301研究中，在中期分析中，EV表现出卓越的OS（12.88 vs. 8.97个月，风险比[hazard ratio，HR]为0.70）、无进展生存期（PFS）（5.55 vs. 3.71个月，HR为0.62）和客观缓解率（ORR）（40.6% vs. 17.9%）。与接受化疗的患者相比，接受EV治疗的患者在1年后的存活率较高（分别为51.5% vs. 39.2%）。EV的治疗中位持续时间为5个月。这种生存优势在各个亚组中基本一致。在治疗相关不良事件（TRAEs）方面，包括≥3级别的不良事件，EV与化疗之间一般相似，尽管EV组中剂量中断更为常见（51% vs. 18.9%）。接受化疗的患者更多地出现骨髓抑制，而皮疹、神经病变和高血糖在接受EV治疗的患者中更为普遍。鉴于EV明显优于化疗，EV-301试验被提前终止，EV现已被美国FDA和其他监管机构广泛批准，用于治疗对铂类药物和抗PD-(L)1免疫检查点抑制剂无反应的尿路上皮癌患者[13, 14]。
基于其显著的疗效，EV也被用于转移性和围手术期的联合治疗研究。EV-103是一项正在进行的多队列临床试验，旨在评估EV与pembrolizumab、顺铂或卡铂的联合应用。该研究的队列A是一个剂量扩展队列，纳入了45名曾接受EV和pembrolizumab治疗的不适合使用顺铂的转移性尿路上皮癌患者。结果显示，联合治疗组的客观缓解率（ORR）为73.3%（PDL-1高为78.6%，PDL-1低为61.1%），中位无进展生存期（PFS）为12.3个月，中位缓解持续时间（DOR）为25.6个月，中位总生存期（OS）为26.1个月。最常见的治疗相关不良事件（TRAEs）包括周围感觉神经病变（55.6%）、疲劳（51.1%）和脱发（48.9%）。≥3级别TRAEs中，最常见的包括升高的脂肪酶（17.8%）、丘疹丘疹性皮疹（11.1%）和疲劳（11.1%）。另一方面，队列K的研究结果以非比较性方式对比了单独使用EV和联合使用EV与pembrolizumab的疗效。该队列纳入了149名患者，其中76名接受了EV和pembrolizumab的联合治疗，73名接受了单独使用EV的治疗。联合治疗组的ORR为64.5%，中位缓解持续时间尚未达到。单独使用EV的ORR为45.2%，中位缓解持续时间为13.2个月。预期之内的不良事件发生率为，15.6%的患者因不良事件（AEs）而停止联合治疗，23.7%的患者至少发生了一个严重的TRAE[15]。这种联合疗法已获得FDA的突破性认定[12]。此外，与铂类化疗进行比较的III期EV-302研究正在等待结果。此外，还正在研究其他与EV的联合治疗方案。
综合而言，抗Nectin-4 ADC enfortumab vedotin作为一种新型的局部进展及转移性尿路上皮癌治疗药物，在多项前瞻性研究中表现出了显著的治疗效果。其针对Nectin-4的高度特异性靶向性以及与其他药物的联合应用，为晚期UC患者带来了新的治疗选择，填补了过去治疗方案的不足之处。随着更多临床数据的积累和深入研究的进行，EV有望成为UC治疗领域的重要药物之一。
抗Trop-2 ADC sacituzumab govitecan是另一种在局部进展及转移性尿路上皮癌（UC）治疗领域取得显著突破的药物。
抗Trop-2 ADC药物sacituzumab govitecan是一种针对Trop-2抗原的抗体-药物连接物，已在局部进展及转移性尿路上皮癌（UC）的治疗中显示出潜在的疗效[16]。Trop-2是一种在多种实体瘤细胞表面过度表达的抗原，包括UC细胞。这种药物的设计旨在通过结合Trop-2抗原，使药物能够高度特异性地靶向肿瘤细胞并释放细胞毒性药物，以实现抗肿瘤效果。
临床研究已经针对sacituzumab govitecan在晚期UC患者中的疗效进行了广泛的评估。一项重要的临床试验是TROPHY-U-01，这是一项多中心、开放标签的单臂研究，旨在评估sacituzumab govitecan在晚期UC患者中的疗效和安全性。该研究招募经过一线或多线治疗失败的患者。在这项试验中，队列1纳入了先前接受过顺铂化疗和免疫治疗的患者。总共治疗了113名患者，其先前治疗线数的中位数为3。对于这些患者，客观缓解率（ORR）为27.4%，其中部分缓解占22.1%，完全缓解占5.3%。在不同的子组中，包括之前接受过EV治疗的小子组，治疗的反应表现相似。无论是无进展生存期（PFS）还是总生存期（OS），分别为5.4个月和10.9个月。由于ORR的结果，SG在经历过顺铂化疗和CPI治疗的尿路上皮癌患者中获得了FDA的加速批准。在这个试验中，常见的不良事件包括腹泻（65%，其中≥3级占10%）、恶心（60%）和疲劳（52%）。血液学毒性包括中性粒细胞减少症（任何级别46%，≥3级35%，发热性中性粒细胞减少症占10%）、贫血（任何级别33%，≥3级14%）和淋巴细胞减少症（任何级别11%，≥3级7%）。45%的患者出现了剂量延迟。在预先指定的UGT1A1（UDP葡萄糖醛基转移酶1A1）基因型分析中，与野生型相比，纯合子基因型往往与更高的中性粒细胞减少症发生率（54% vs. 38%）和治疗中断率（69% vs. 42%）相关。更新的结果于2023年在美国临床肿瘤学协会泌尿生殖器癌症研讨会上展示，并显示出类似的结果，客观缓解率为28%，中位缓解持续时间为6.1个月，中位无进展生存期为5.4个月，中位总生存期为10.9个月，随访时间更长没有新的毒性信号。TROPHY-U-01的第2队列在招募时评估了在先前免疫治疗的情况下不能接受顺铂和卡铂的患者中的SG。更新后的主要分析显示ORR为32%（全部为部分缓解），中位总生存期为13.5个月。队列3纳入了41名接受过顺铂难治、未接受过CPI的转移性尿路上皮癌患者，接受了SG和pembrolizumab的联合治疗。主要分析结果显示ORR为41%，中位无进展生存期为5.3个月，中位总生存期为12.7个月。结果表明，sacituzumab govitecan在晚期UC患者中展示出了令人鼓舞的临床活性。
然而，与所有药物一样，sacituzumab govitecan也伴随着一些不良事件。包括骨髓抑制（贫血、中性粒细胞减少症、血小板减少症）和胃肠道反应（腹泻、恶心等）。这些不良事件需要严密的监测和适当的管理，以确保患者的安全和治疗效果。
总体而言，sacituzumab govitecan代表了ADC药物在UC治疗领域的一项重要进展。其针对Trop-2的特异性靶向性和药物释放机制为晚期UC患者提供了一种新的治疗选择。然而，进一步的研究和持续的临床评估仍然是必要的，包括SG与EV或ipilimumab/nivolumab的联合应用等，以全面了解其疗效、安全性和最佳的治疗策略，以更好地服务于患者的临床需求。
此外，目前还有一些抗人表皮生长因子受体2（HER2） ADC类药物同样已被FDA批准应用于晚期UC，RC48-ADC（disitamab vedotin）是由人源化的抗HER2抗体与MMAE（单甲氧基光毒素E）通过可切割的连接剂结合而成的抗体药物偶联物[17, 18]。该ADC在一项II期临床试验中进行研究，纳入了43名表达HER2（IHC 2+或3+）的转移性尿路上皮癌患者，这些患者已经在至少1种全身治疗后出现进展。在基线时，绝大多数受试者（72.1%）仅接受过一种先前治疗。在该试验中，RC48-ADC表现出了51.2%的客观缓解率（ORR），中位无进展生存期（PFS）为6.9个月，中位总生存期（OS）为13.9个月。在亚组分析中，无论是基于肝脏转移还是先前免疫治疗状态，均未观察到差异性反应。然而，在HER2表达更强的患者中（IHC 3+或IHC 2+/荧光原位杂交[FISH]+），似乎更有可能出现反应（60% vs. 40%）。最常见的3级不良事件包括感觉减退（23.3%）和中性粒细胞减少症（14%）。随后，RC48-ADC在更为严重预治疗人群中（85.9%患者接受过≥2种先前治疗）进行了扩展的II期研究。64名患者的初步结果显示ORR为46.9%，再次在HER2表达更强的患者中显示更高的ORR（60%）。此外，RC48与抗PD-1抗体toripalimab在UC患者中联合应用，无需进行HER2选择（NCT04264936），已初步展示出良好的安全性和75%的反应率，其中包括15%的完全缓解（CR）[19]。在HER2 3+患者中，ORR达到100%，而在PD-L1联合阳性评分（CPS）≥1的患者中，ORR为97.1%。RC48-ADC在缺乏HER2表达的患者中的疗效也在一项II期试验中进行了探索（NCT04073602），并显示出19名可评估患者的ORR为26.3%。
目前，曲妥珠单抗联薪马替尼（T-DM1）作为一种新的UC中可能有效的ADC类药物已被批准用于治疗HER2阳性乳腺癌[20]。该药物是由曲妥珠单抗和薪马替尼（DM1，一种马钱子碱衍生物）通过不可切割的硫醚连接剂结合而成，药物与抗体的比例为3:4。在一项基于生物标志物的初步研究中，共有58名晚期HER2过表达的固体肿瘤患者（包括膀胱癌患者）接受了T-DM1治疗。在这项研究中，总体反应率（ORR）为26%，但膀胱癌特定的数据尚未报告[21]。同时，目前正在进行一项生物标志物筛选试验，旨在评估T-DM1在HER2阳性固体肿瘤癌症（包括膀胱癌）中的应用。该试验目前正在招募患者。
而在局部化膀胱癌中，抗上皮细胞粘附分子（EpCAM） ADC oportuzumab monatox正在研究中，用于对经皮膀胱巴氏卡尔梅吉鲁菌治疗无效的患者。
上皮细胞粘附分子（EpCAM，epithelial cell adhesion molecule）是一种跨膜糖蛋白，在许多上皮肿瘤中高度表达，尤其在膀胱癌中表达水平较高。EpCAM的细胞外区域在尿液中释放，并且在膀胱癌中被认为是一个独立的预后因子。由于EpCAM在肿瘤中的特异性表达，它成为将治疗定向至膀胱癌的靶点。因此，针对EpCAM是治疗膀胱癌的合理策略。Oportuzumab monatox（VB4-845；OM；Vicinium）是一种针对EpCAM的人源化单链抗体，通过连接到假单胞菌外毒素来实现。OM结合到EpCAM阳性癌细胞的表面，在内吞后释放外毒素，从而诱导细胞凋亡。它被开发用于局部区域输送，用于那些之前对卡介苗-葛兰素试验（BCG）治疗失败的UC患者。在一项OM在BCG无效的非肌层侵袭性膀胱癌（NMIBC）中的III期单臂注册试验中，共有133名患者被纳入。患者接受膀胱内注射OM 30毫克，每周两次，治疗6周，然后每周一次，持续6周，对于3个月内疾病无进展的患者，每2周一次，最长持续2年。患者被分为3个队列；队列1包括有无乳头状肿瘤的原位癌（CIS）患者，在BCG治疗后6个月内复发，队列2包括有无乳头状肿瘤的CIS患者，在BCG治疗后>6个月但≤11个月内复发，队列3包括在BCG治疗后6个月内复发的乳头状肿瘤患者（无CIS）。在治疗后3个月，队列1的主要完全缓解率（CR）为39%，队列2为80%，队列3为68%。此外，还正在进行一项OM与durvalumab联合治疗的I期研究，用于针对BCG无效的NMIBC患者。然而，最近Sesen Bio宣布在美国停止该药物的临床开发，这暗示了其未来的不确定性。
ADC类药物在尿路上皮癌中得到批准，并且作为治疗局部进展及转移性尿路上皮癌的疗法正在不断发展，填补了对于进展性疾病治疗之前的空白。进行中的研究还在评估这些药物在新辅助和辅助治疗中的应用。
四、展望
ADC类药物的应用在尿路上皮癌治疗中展现出了潜在的优势和希望。随着技术的进一步发展，我们预计将有更多的ADC类药物投入到临床试验和临床实践中。虽然目前ADC类药物的治疗效果已经获得一定的认可，但仍然面临一些挑战。例如，ADC类药物的成本较高，限制了其在临床实践中的广泛应用。此外，药物的毒副作用仍然是一个需要解决的问题。因此，未来的研究需要更深入地探索ADC类药物的治疗机制、选择患者群体和合理的药物联合应用，以实现更好的临床疗效和患者生活质量。同时，对ADC类药物的毒性和耐药性也需要进行深入研究，以更好地指导其在临床实践中的应用。
五、结论
ADC类药物作为一种新型的抗癌治疗药物，已经在局部进展及转移性尿路上皮癌治疗中取得了显著进展。抗Nectin-4 ADC enfortumab vedotin和抗Trop-2 ADC sacituzumab govitecan等多种ADC类药物已经获得FDA的批准，并在临床实践中显示出较好的疗效。此外，大量其他ADC类药物及ADC类药物的联合治疗等相关研究正在进行中。然而，ADC类药物的应用仍然面临着一些挑战，需要进一步的研究来解决。展望未来，我们有理由相信，ADC类药物将成为局部进展及转移性尿路上皮癌治疗中的一种重要治疗选择，为患者带来更好的治疗效果和生活质量。
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